本發(fā)明涉及[(4?羥基?1?甲基?7?苯氧基?異喹啉?3?羰基)?氨基]?乙酸的藥物制劑及其使用方法。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2014年6月5日、申請(qǐng)?zhí)枮?01480031209.2、發(fā)明名稱為“HIF羥化酶抑制劑的藥物制劑”的中國發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)為國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2014/041021的國家階段申請(qǐng)，該國際申請(qǐng)要求2013年6月6日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/831,909號(hào)的優(yōu)先權(quán)。該優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。

背景

本發(fā)明總體上涉及[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的藥物制劑。

如美國專利號(hào)7323475中所述，[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(或者本文中稱為化合物A)是低氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶的強(qiáng)效抑制劑。HIF脯氨酰羥化酶抑制劑具有增加HIF穩(wěn)定性和/或活性的用途，且具有特別是治療和預(yù)防與HIF有關(guān)的紊亂，包括貧血以及缺血和缺氧相關(guān)紊亂的用途。

近期已發(fā)現(xiàn)化合物A暴露于光之后會(huì)分解。迄今為止，還沒有教導(dǎo)提供化合物的必要光穩(wěn)定性的化合物A的藥物制劑。

概述

本發(fā)明通過提供包含[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、藥學(xué)上可接受的賦形劑和有效量的光穩(wěn)定劑的藥物制劑，來滿足提供化合物A和其它化合物的光穩(wěn)定性的需要。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物制劑包含少于約0.2％w/w(基于活性藥物成分(API)的量)的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸光降解產(chǎn)物。在另一實(shí)施方案中，光穩(wěn)定劑阻擋波長范圍為約200nm至約550nm的光。

在一個(gè)實(shí)施方案中，光穩(wěn)定劑包含二氧化鈦和至少一種額外的染料。在一個(gè)實(shí)施方案中，光穩(wěn)定劑阻擋波長范圍為約200nm至約550nm的光。在一個(gè)實(shí)施方案中，染料選自黑色染料、藍(lán)色染料、綠色染料、紅色染料、桔色染料、黃色染料及其組合。在另一實(shí)施方案中，染料選自紅色染料、桔色染料、黃色染料及其組合。

在一個(gè)實(shí)施方案中，染料選自誘惑紅AC(Allura Red AC)、誘惑紅AC鋁色淀(Allura Red AC aluminum lake)、氧化鐵紅、氧化鐵黃、日落黃FCF、日落黃FCF鋁色淀、靛藍(lán)、靛藍(lán)鋁色淀及其組合。

在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物制劑包含約20mg至約200mg的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。在另一實(shí)施方案中，該藥物制劑包含約20mg、約50mg或約100mg的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。

在一個(gè)實(shí)施方案中，固體劑型包含該藥物制劑，且固體劑型選自膠囊、片劑、珠劑(bead)、顆粒劑、球劑(pellet)、錠劑(lozenge)、丸劑或膠。在另一實(shí)施方案中，該固體劑型是片劑。在另一實(shí)施方案中，該固體劑型是膠囊。

本發(fā)明提供包含[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、藥學(xué)上可接受的賦形劑和有效量的光穩(wěn)定劑的片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該片劑包含片芯和包衣。在一些實(shí)施方案中，將光穩(wěn)定劑混入片劑或片芯。在其它實(shí)施方案中，片芯包含[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和藥學(xué)上可接受的賦形劑，且包衣包含光穩(wěn)定劑。

在一個(gè)實(shí)施方案中，包衣是以基于片芯的重量約3％w/w至約8％w/w的量存在于片劑中。在另一實(shí)施方案中，片芯包含約22％w/w至約28％w/w的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(基于片芯的重量)。在又一實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑包含一水乳糖、微晶纖維素、聚維酮(povidone)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。