[其他]3-甲氧基-4.5-二羥基苯甲酸甲脂的環合反應方法

在審

• 申請號: 101985000000439
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85100439B
• 公開（公告）日: 1988-08-17
• 發明（設計）人: 王斐云;朱曉文;烏錫康;徐繼斌
• 申請（專利權）人: 華東化工學院
• 代理公司: 華東化工學院科研處成果專利科
• 代理人: 盛志范

本發明在于《聯苯雙酯》中間體３－甲氧基－４．５－二羥基苯甲酸甲酯環合反應中，采用價廉的二氯甲烷為環合試劑和堿金屬碘化物（Ｎａｌ、Ｋｌ等）作催化劑進行環合反應，使反應時間由４０小時下降至２．５小時，收率由６８％提高到７９％以上。

本發明屬于有機化學雜環化合物領域，是關于3-甲氧基-4.5-二羥基苯甲酸甲酯的環合反應。

據報導〔藥學學報VO1 17 NO1P23（1982年）〕、《聯苯雙酯》是我國治療慢性肝炎具有顯著療效的獨創藥物。是由沒食子酸經酯化、單甲醚化、環合、溴化、縮合五步反應合成而得。但原環合反應不僅收率低，而且需使用價貴的二碘甲烷作環合劑，用量至少為理論量的兩倍以上，否則影響收率，該原料占總成本的50%，反應時間長達四十小時，成為《聯苯雙酯》生產過程的薄弱環節，也曾試驗用CH_２Cl_２代替二碘甲烷，在固體NaOH存在下，用DMF或DMSO作為溶劑，120℃加熱反應，但得棕黑色的反應混合物，分離不到純產物。

本發明在于：《聯苯雙酯》中間體3-甲氧基-4，5-二羥基苯甲酸甲酯的環合反應中，采用價廉的CH_２Cl_２作環合劑和堿金屬的碘化物〈KI，NaI等〉作催化劑進行環合反應，并用調節CH_２Cl_２和DMF溶劑的比例來控制反應溫度，使體系保持在85～90℃之間進行回流反應。

環合反應式如下：

實驗所用原料及規格如下：

3-甲氧基-4，5-二羥基苯甲酸甲酯〈簡稱單甲醚物〉，自制mp110-118℃〈其合成參見藥學學報VO1 17 NO1 P23（1982）〉

堿金屬碘化物：KI或NaI C、P或工業級

碳酸鉀：無水 CP

DMF：工業 經4A分子篩脫水干燥至含水量＜0.3%

CH_２Cl_２：工業 經4A分子篩脫水干燥含水量＜0.3%

50% C_２H₅OH

實施例1

投料克分子比 單甲醚物∶碳酸鉀∶碘化鈉＝1∶2.44∶0.42于干燥的500ml四口燒瓶中，先加入K_２CO₃16g，NaI3g和100mlDMF與40mlCH_２Cl_２，升溫回流約半小時后，于75℃左右，滴加單甲醚化物的DMF溶液，滴加時間15～30分鐘，加料期間為保持反應液不斷回流，可再補加適量CH_２Cl_２，滴加完畢后，在85～90℃攪拌保溫回流1～2小時，然后趁熱過濾，濾渣用少量CH_２Cl_２（約20ml）洗滌，濾液減壓蒸餾，蒸除大部份溶劑，還剩20ml左右溶液時，停止蒸餾（可回收溶劑170ml，其含水量如低于0.3%以下，可循環套用）加入熱的50%C_２H₅OH250ml，振搖至環合物全部溶解，然后緩慢冷卻至室溫，再置于冰箱中析晶，過濾得針狀結晶，烘干得環合物8g，mP86～89℃，平均收率79%（重復試驗50批）。

環合物可用下述方法進行分析：

薄板層析：層析硅膠〈青島海洋化工廠生產〉

展開劑：環己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1

顯色劑∶碘蒸汽 R₅＝0.73

元素分析：計算值% C57.14 H4.76，實驗值% C56.87 H4.53

相同的實驗操作條件 相同的實驗操作條件，改變

改變反應溫度，得率如下：碘化物的配比，得率如下：