[其他]制備新型的1,5-苯并硫雜吖庚因衍生物的方法

在審

• 申請號: 101985000001892
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85101892B
• 公開（公告）日: 1988-03-02
• 發明（設計）人: 武田干南;大石篤郎;中島宏通;長尾拓
• 申請（專利權）人: 田邊制藥株式會社
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明涉及一類新型的具有下式為１．５－苯并硫雜吖庚因的衍生物，或它與酸加成而生成的可作藥用的鹽的制備方法。（Ⅰ）　上述衍生物（Ⅰ）和它的鹽可用做降血壓劑和／或腦血管擴張劑或冠狀血管擴張劑。

本發明是關于新型的1，5-苯并硫雜吖庚因衍生物及其制備工藝的。尤其是談到具有下面分子式的化合物：

　　　　　　　　　　　　　　（Ⅰ）

或此化合物與酸加成生成的可以藥用的鹽。式中，R¹為較低級的烷基或低級的烷氧基;R²為氫原子或低級的酰基;R³和R⁴均為低級的烷基;而環A是一個取代了的具有結構式為：

的苯環。式中，R^a為低級的烷基、低級的烷氧基、低級的烷硫基或芐氧基;R^b和R^c均為低級的烷基、低級的烷氧基或鹵素原子;R^d和R^e其中之一為氟原子而另一個為氫原子。

美國專利3562257披露出各種苯并硫雜吖庚因衍生物。如：2-（4-甲氧苯基）-3-羥基（或乙酰氧基）-5-〔2-（二甲氨基）乙基〕-7-氯-2，3-二氫化-1，5-苯并硫雜吖庚因-4（5H）-酮。上述美國專利還透露：這些苯并硫雜吖庚因衍生物顯示出一種抗降壓活性、鎮靜劑活性和/或冠狀血管擴張的活性。

根據各種試驗的結果發現：本發明中的化合物（Ⅰ）或者它與酸加成而生成的可以藥用的鹽類，具有很強的降血壓活性和有效的大腦或冠狀血管擴張活性。本發明中的化合物（Ⅰ）在長療效方面尤其突出（例如：對于長效降血壓活性，即使在用藥后4小時仍顯出其活性）。例如：對患自發性高血壓的老鼠（SHR）按30毫克/千克的劑量讓其口服（±）-順式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲氨基）乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫雜吖庚因-4（5H）酮氫氯化物，在服用實驗用的化合物以后的1小時和4小時時，上述老鼠（SHR）的血壓分別降低114毫米汞柱和94毫米汞柱。

此外，本發明的化合物（Ⅰ）還顯示出有很強的阻止血小板聚凝的活性和低毒性。

本發明的代表性化合物其分子式由（Ⅰ）式所表示，其中R1為含有1-4個碳原子的低級烷基（如甲基、乙基、丙基或丁基）或含有1-4個碳原子的低級烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基）;R²為氫原子或含有2-4個碳原子的低級酰基（如乙酰基、丙酰基或丁酰基）;R³和R⁴均為含有1-4個碳原子的低級烷基（如甲基、乙基、丙基或丁基）;環A為具有結構式為：

的取代了的苯環，其中Ra為具有1-4個碳原子的低級烷基（如甲基、乙基、丙基或丁基）;含有1-4個碳原子的低級烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基）;含有1-4個碳原子的低級烷硫基（如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基）或芐氧基;R^b和R^c為含有1-4個碳原子的低級烷基（如甲基、乙基、丙基或丁基）;含有1-4個碳原子的烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基）或鹵素原子（如氯原子、溴原子或氟原子）;R^d及R^e中任意一個為氟原子而另一個為氫原子。

上述化合物中，較佳的一類衍生物是在分子式（Ⅰ）中R¹為甲基或甲氧基的那些化合物。另一類較好的化合物其分子式（Ⅰ）中R¹為甲基或甲氧基，環A是結構為：

的取代了的苯環。其中R^a為甲基或甲氧基，R^b和R^c為甲基、甲氧基或氯原子。另一較好的一類是那些在其分子式（Ⅰ）中R¹為甲基或甲氧基，R²為低級酰基，環A是結構式為：

或