[其他]新腦益嗪合成新工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 101985000002263
• 申請(qǐng)日: 1985-04-01
• 公開（公告）號(hào): CN85102263B
• 公開（公告）日: 1988-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭彥春;黃志新;張廣明;劉振忠;陳恒昌;稽耀武
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鄭州大學(xué)
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

新腦益嗪是腦血管新藥，與腦益嗪比，具有藥效更高，副作用更小等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明以ＤＤＭ為起始原料，經(jīng)過重氮化、加熱分解、溴化、縮合等反應(yīng)步驟，制造得到新腦益嗪。

本發(fā)明是關(guān)于新腦益嗪〔Ⅳ〕的一個(gè)新的生產(chǎn)工藝。

　　　　〔Ⅳ〕

法國專利（Fr、Demande）2，014，487公開了腦血管新藥新腦益嗪（Flunarizine）的合成方法，它是由4，4'-二氟二苯氯甲烷與肉桂基哌嗪在甲基·異丁基甲酮中縮合而生成的。作為原料的4，4′-二氟二苯氯甲烷，則是由4，4′-二氟二苯甲醇與鹽酸作用而得到。其反應(yīng)式為：

　　

此合成工藝的缺點(diǎn)在于所用的起始原料4，4'-二氟二苯甲醇沒有化工原料供應(yīng)，也不是常用的化學(xué)試劑，需要由氟苯自行生產(chǎn)制得。

本發(fā)明是以4，4'-二氨基二苯甲烷（簡稱DDM）為起始原料，在冷卻下和亞硝酸鈉及氟硼酸作用，得到DDM的重氮氟硼酸鹽（Ⅰ），（Ⅰ）加熱分解，生成4，4'-二氟二苯甲烷（Ⅱ），在加熱與光照射下（Ⅱ）與溴作用得到4，4'-二氟二苯溴甲烷（Ⅲ），（Ⅲ）與肉桂基哌嗪在丙酮中縮合，就生成新腦益嗪。其反應(yīng)式為：

　　　

新腦益嗪的新合成工藝與原來的工藝相比，突出的優(yōu)點(diǎn)在于使用了有利于在我國進(jìn)行生產(chǎn)的DDM為起始原料，它是染料工業(yè)的中間體，有工業(yè)品供應(yīng)，價(jià)錢便宜，供應(yīng)充足。另外，由DDM制成的氟化物不存在鄰對(duì)位異構(gòu)體的分離問題。而且，新工藝在DDM氟化后，不經(jīng)氧化、還原制成醇再行鹵化的反應(yīng)步驟，而是直接將氟化物（Ⅲ）溴化，制成4，4′-二氟二苯基溴甲烷，隨即與肉桂基哌嗪進(jìn)行縮合，成鹽，便制成新腦益嗪。新工藝與已公開的以氟化物為起始原料的工藝相比，新工藝以氨基物為原料，在不增加反應(yīng)步驟的情況下，以簡捷的步驟就制得新腦益嗪。

此外，新工藝在縮合反應(yīng)中，用丙酮為溶劑，與甲基·異丁基甲酮相比，它具有以下優(yōu)點(diǎn)：

①溶劑的極性增加，加上溴化物的高度活性，加快了（Ⅲ）與肉桂基哌嗪的縮合反應(yīng)速度，從而大大縮短了反應(yīng)時(shí)間。

②價(jià)格低廉，僅為甲基·異丁基甲酮的五分之一，可降低生產(chǎn)成本。

③降低了溶劑的毒性（丙酮在空氣中的允許濃度比甲基·異丁基甲酮大10倍），有益于勞動(dòng)保護(hù)。

④從反應(yīng)母液中回收產(chǎn)品的后處理操作，由于其沸點(diǎn)較低而變得容易。

實(shí)施例：

將40克DDM和168毫升40%氟硼酸及800毫升水分別加入反應(yīng)瓶中，在不超過5℃的溫度下慢慢滴加28.8克亞硝酸鈉溶液。反應(yīng)畢，抽瀘、干燥，得重氮氟硼酸鹽（Ⅰ）約72克，產(chǎn)率90%。

將（Ⅰ）和相當(dāng)于其重量0.5%～1%的氟化鈉混合，在園底燒瓶中加熱分解，經(jīng)水蒸汽蒸餾得4，4′-二氟二苯甲烷（Ⅱ）25克，熔點(diǎn)29～30.5℃。

兩步反應(yīng)總產(chǎn)率為60%。

在反應(yīng)瓶中加入（Ⅱ）20.4克，用光照射，并在不高于170℃的溫度下慢慢滴加5毫升溴。反應(yīng)畢進(jìn)行減壓蒸餾，收集154-7℃/10mmHg餾份。得4，4′-二氟二苯溴甲烷（Ⅲ）24克，產(chǎn)率85%。

將21.3克（Ⅲ）、30.3克肉桂基哌嗪、約250毫升丙酮分別加入反應(yīng)瓶中，迥流4小時(shí)，反應(yīng)畢，抽瀘。瀘渣為肉桂基哌嗪氫溴酸鹽，經(jīng)中和可得到肉桂基哌嗪。瀘液倒入錐形瓶中，通入干燥氯化氫，至不再生成沉淀為止。抽瀘、涼干，得新腦益嗪粗品32克，經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得新腦益嗪精品約20克，收率約56%，熔點(diǎn)201～206℃（毛細(xì)管法）。經(jīng)NMR光譜測(cè)定符合新腦益嗪的結(jié)構(gòu)。

從重結(jié)晶的母液中，經(jīng)濃縮再重結(jié)晶仍可得到相當(dāng)于5%的產(chǎn)品。

四步反應(yīng)的總收率約為28.5～31%。