[其他]美多心安合成新工藝

在審

• 申請號: 101985000002267
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85102267B
• 公開（公告）日: 1988-11-30
• 發明（設計）人: 稽耀武;黃志新;陳恒昌;郭彥春;張廣明;劉振忠;毛多斌
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

美多心安是選擇性β－受體阻滯劑，系近年來世界上高血壓治療的首選藥。本發明以對一硝基甲苯為起始原料，經醛醇縮合，甲醚化，還原重氮化，水解，縮合，胺化，成鹽等反應步驟制造得到美多心安。

本發明屬于精細有機化工（藥物合成）領域。

黃嘉梓等在“醫藥工業”1983年第1期第5頁發表的“選擇性β-受體阻滯劑美多心安的合成”

公開了選擇性β-受體阻滯劑美多心安（Metoprolol）的合成，是以苯乙醇為起始原料，經過甲醚化，硝化，還原，重氮化，水解，縮合，胺化，成鹽等反應步驟制得。其反應式為：

此合成工藝存在著起始原料苯乙醇售價高和不能大量供應等缺點。

本發明是以對-硝基甲苯為起始原料，經過如下反應步驟，制得選擇性β-受體阻滯劑美多新安。新合成工藝是使對-硝基甲苯與甲醛（或其聚合物）在堿性催化劑作用下加熱行醛醇縮合，生成化合物（Ⅰ）;堿存在下（Ⅰ）與硫酸二甲酯作用，生成（Ⅱ）;（Ⅱ）經還原，生成（Ⅲ）;（Ⅲ）經重氮化，水解，生成（Ⅳ）;（Ⅳ）與環氧氯丙烷在堿作用下縮合，生成（Ⅴ）;（Ⅴ）與異丙胺作用，生成（Ⅵ）;（Ⅵ）與氯化氫作用，生成美多心安。其反應式為：

美多心安新合成工藝與原來的工藝相比，區別在于變換了起始原料。新工藝對-硝基甲苯為起始原料，而原工藝則以苯乙醇起始原料。新工藝有下列兩個優點：（1）對-硝基甲苯售價比苯乙醇低得多。即以化學純規格的產品的售價相比較，對一硝基甲苯的售價尚不及苯乙醇售價的1/6。更何況對-硝基甲苯有工業品供應，而苯乙醇卻沒有。用工業品對-硝基甲苯為起始原料，生產成本還可進一步降低;（2）對-硝基甲苯市場上貨源充沛，但苯乙醇只有小量供應。因此，美多心安新合成工藝的突出優點是起始原料價格低廉和貨源充沛。

實施例：

將92克對-硝基甲苯和9.4克多聚甲醛及78毫升二甲亞砜分別加入反應瓶中。加熱溶解后，加入催化劑量的苯酚堿金屬鹽，保持100℃以下反應一小時。反應畢，用鹽酸中和，再用乙酸乙酯提取，混合液用飽和食鹽水洗滌，分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯。減壓蒸餾先回收對-硝基甲苯，再收集178～182℃/20mmHG餾份，得黃色或橙色對-硝基乙醇（Ⅰ）18克，熔點60～62℃。

將16克（Ⅰ），6克硫酸二甲酯，分別加入反應瓶中，升溫到100℃±5后，慢慢加進3.9克氫氧化鈉，加畢保溫2小時，反應畢再加進適量氫氧化鈉溶液，迥流2小時。中和至中性后，把反應液加進冷水，抽瀘得粗品，經重結晶得淺黃色針狀晶體的對-硝基-β-苯乙甲醚（Ⅱ）8～9克。熔點60～62℃。

將10.9克Ⅱ經還原再減壓蒸餾得到無色透明液體的對-氨基-β苯乙甲醚（Ⅲ）8克。在反應瓶中，Ⅲ加入稀硫酸，冷至0℃加入理論量的亞硝酸鈉溶液。反應畢，加熱水解，水溶液用乙醚提取，經無水硫酸鈉干燥后，回收乙醚，行減壓蒸餾，得淺黃色液體的β-甲氧乙基-對-苯酚（Ⅳ）。

將10克Ⅳ和堿及環氧氯丙烷在反應瓶中反應。反應畢，用乙醚提取，經無水硫酸鈉干燥后，蒸餾回收乙醚，收集152～162℃/5mmHG餾份，得淺黃色透明液的中間體（Ⅴ）10克。

將5克Ⅴ和異丙胺及異丙醇加反應瓶中反應。反應畢，蒸去異丙醇，殘留物進行重結晶，得白色針狀晶體（Ⅵ）5克，熔點51～53℃。

將Ⅵ溶于乙酸乙酯中。通入干燥氯化氫，呈酸性的溶液冷卻后析出白色晶體的美多心安。熔點80～81℃。