[其他]甲苯咪唑有效晶型(II型)結(jié)晶工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 101985000003977
• 申請(qǐng)日: 1985-05-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85103977B
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬建華;華丹宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 代理公司: 上海市專利事務(wù)所
• 代理人: 王巍;宋文明

本發(fā)明屬于甲苯咪唑有效晶型結(jié)晶工藝。廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥甲苯咪唑存在多晶型現(xiàn)象。有三種不同的結(jié)晶變體，其中Ⅰ、Ⅱ型具有良好的驅(qū)蟲(chóng)效果，Ⅲ型反之。本發(fā)明取Ⅱ型作為藥用型，采用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸與醇的混合液溶解，堿中和法，或有機(jī)酸溶解，按照公式Ｑ＝２πＲｍＶＣｎ·ｎ／Ｃ操作，可有效地獲得Ⅱ型結(jié)晶。

本發(fā)明屬于制備甲苯咪唑有效晶型的結(jié)晶工藝。

甲苯咪唑（Mebendazole）其化學(xué)名為5（6）-苯甲酰-苯駢咪唑-2-氨基甲酸甲酯。是世界衛(wèi)生組織推薦的首選廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥。

1971年，比利時(shí)楊森公司首先研制成功甲苯咪唑，并申請(qǐng)了專利，該專利采用冰醋酯與甲醇混合液結(jié)晶提純產(chǎn)品，（Ger.Offen 2029637;相同專利GB.1307306）。該法未注意到甲苯咪唑存在多晶型問(wèn)題。

1974年楊森公司發(fā)現(xiàn)甲苯咪唑存在三種不同的晶型（A.B.C型），觀察到晶型對(duì)療效有顯著影響（Himmelreich Met al：Aust J Pharm Sci，Vol.6（4）123-125，1977）肯定B.C型有效，并取C型為藥用型。其特征紅外光譜吸收帶為：3410cm^-1和1720cm^-1（石蠟糊法），但有關(guān)甲苯咪唑多晶型結(jié)晶工藝并末報(bào)導(dǎo)。

本發(fā)明全面研究了甲苯咪唑三種晶型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型的生成條件，穩(wěn)定性，鑒定分析方法和療效。確認(rèn)Ⅰ、Ⅱ型屬有效型（分別與楊森公司B.C型相對(duì)應(yīng)），Ⅲ型近于無(wú)效型。本發(fā)明取Ⅱ型為藥用型，其特征紅外光譜與文獻(xiàn)中C型一致，即3410Cm^-1和1720cm^-1，若采用KBr壓片法，其吸收帶應(yīng)為3395cm^-1，1710cm^-1和1410-1450cm^-1（四聯(lián)峰）。本發(fā)明Ⅱ型的粉末X射線衍射的三強(qiáng)線和最大面間距的d值為18.0，4.51，2.34和18.0，與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一致（Owon John T R et al：J Assoc off Anal Chem，66（1），161-171，1983）。

本發(fā)明旨在甲苯咪唑采用中和法重結(jié)晶過(guò)程中，有效地控制結(jié)晶方向，確保獲得Ⅱ型結(jié)晶產(chǎn)品。具體工藝如下：

甲苯咪唑，用熱的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸與醇類(lèi)混合液溶解，活性炭脫色，過(guò)濾，濾液在0℃至回流溫度范圍內(nèi)，用堿液（NaOH或KOH或NH₄OH水溶液）中和，按公式操作，析出結(jié)晶，過(guò)濾，水洗，干燥得有效型（Ⅱ型）產(chǎn)品。

該公式是發(fā)明人根據(jù)大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)導(dǎo)出的經(jīng)驗(yàn)操作方程式，則

C_Ⅱ＝QC/2πRmVn

公式中：Q-中和劑流速（毫升/分）

N-攪拌器轉(zhuǎn)速（轉(zhuǎn)/分）

R-中和點(diǎn)距攪拌器軸距離（厘米）

M-中和點(diǎn)個(gè)數(shù)

V-溶解液體積（毫升）

C_Ⅱ-生成Ⅱ型結(jié)晶的結(jié)晶因子（克分子·升^-1·轉(zhuǎn)^-1·厘米）

C-中和劑濃度（克分子/升）

C 的數(shù)值范圍：

對(duì)于鹽酸、乙醇法：7.80×10^-6＞C_Ⅱ＞1.82×10^-7

對(duì)于鹽酸、甲醇法：8.42×10^-6＞C_Ⅱ＞9.48×10^-9

基于中和反應(yīng)本質(zhì)的結(jié)晶析出，以硝酸或硫酸來(lái)代替鹽酸，也能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。

本發(fā)明具有結(jié)晶方向容易控制，操作簡(jiǎn)單，收率高，成本低，腐蝕小等優(yōu)點(diǎn)。如精制收率可提高30%，精制溶劑費(fèi)用下降到原來(lái)的十分之一。