[其他]4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 101985000005098
• 申請日: 1985-07-04
• 公開（公告）號: CN1003514B
• 公開（公告）日: 1989-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 大橋武久;管和憲;佐田功;三山晃正;渡邊清
• 申請（專利權(quán)）人: 鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會社
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀;俞輝君

制備具有通式（Ⅱ）的４－乙酰氧基－３－羥乙基氮雜環(huán)丁－２－酮衍生物的方法，式中Ｒ１是羥基的保護(hù)基，該方法包括將具有通式（Ⅰ）的β－內(nèi)酰胺化合物在堿存在下，有機(jī)溶劑中和乙酐反應(yīng)然后除去Ｎ的保護(hù)基，式中Ｒ¹同上，Ｒ²，Ｒ³和Ｒ⁴是Ｃ₁至Ｃ₄的低級烷基，苯基或芳烷基，Ｒ是Ｎ的保護(hù)基。４－乙酰氧基－３－羥基乙基氮雜環(huán)丁－２－酮衍生物是制備Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ　β－內(nèi)酰胺抗菌素（如噻吩阿霉素）和Ｐｅｎｅｍ　β－內(nèi)酰胺抗菌素有用的中間體。

本發(fā)明涉及4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備方法，該酮在3位上帶有羥基受到保護(hù)的羥基乙基，在4位碳上有4-乙基酰氧基。已經(jīng)知道，4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物是制備Carbapenem β-內(nèi)酰胺抗菌素（如噻吩阿霉素）和Penem β-內(nèi)酰胺抗菌素有用的中間體（參考文獻(xiàn)如Laide等人寫的“Tetrahedronletters”，第23卷，2293頁，1982年版，和Yoshida等人寫的“Chem.Pharm.Bull.”第29卷，2899頁，1981年版）。

乞今為止，合成4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物的方法已經(jīng)為人所知，例如，由6-氨基青霉烷酸合成（參考Yoshida等人寫的“Chem.Parm.Bull”.第29卷，2899頁，1981年版）;由蘇氨酸合成（參考Shiozaki等人寫的“四面體”第39卷，2399頁，1983年版）;由天冬氨酸合成（參考Laider等人寫的“Tetrahedronletters”，第23卷，2293頁，1982年版），等等，但是，這些方法不足的一點(diǎn)是為了在β-內(nèi)酰胺環(huán)的4位碳上引進(jìn)乙酰氧基而使用了工業(yè)上不受歡迎的重金屬，如乙酸汞和四乙酸鉛。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了由烯醇甲硅烷醚和氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)制備一種新型β-內(nèi)酰胺化合物的方法，該化合物在第3位碳上有O-被保護(hù)的羥乙基，在4位碳上有甲硅烷醚基，該方法已經(jīng)申請專利。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)，采用上述β-內(nèi)酰胺化合物能夠很容易地制備4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。

本發(fā)明提供了具有通式（Ⅱ）的4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備方法：

（Ⅱ）

式中R¹是羥基保護(hù)基，將具有通式（Ⅰ）的β-內(nèi)酰胺化合物在堿的存在下，于有機(jī)溶劑中和乙酐反應(yīng)，然后除去N的保護(hù)基。

（Ⅰ）

其中R¹是羥基保護(hù)基，R²，R³，R⁴是C₁至C₄的低級烷基，苯基或芳烷基，R是N的保護(hù)基。

具有通式（Ⅰ）的β-內(nèi)酰胺化合物的制備是通過在具有通式（Ⅰ′）的β-內(nèi)酰胺化合物的N上引入取代基R，

（Ⅰ′）

式中R¹，R²，R³，R⁴的定義同上。如本發(fā)明人的申請書（日本未審查專利公開號139797/1984）所揭示的，由下列反應(yīng)步驟能夠容易地得到具有通式（Ⅰ′）的，在4位碳上有甲硅醚基的β-內(nèi)酰胺化合物：

具有通式（Ⅰ）的，帶N的保護(hù)基的β-內(nèi)酰胺化合物可通過將通式（Ⅰ′）的β-內(nèi)酰胺化合物與通式為R-X（其中R的定義同上，X是囟素）的試劑反應(yīng)得到。通式為R-X試劑的例子有三烷基甲硅烷囟（trialkyl-sily halide），例如t-丁基二甲基甲硅烷氯，異丙基二甲基甲硅烷氯，異丁基二甲基甲硅烷氯，三甲基甲硅烷氯及類似化合物，烷氧基乙二酰氯，芳烷氧基乙二酰氯或烯丙氧基乙二酰氯，如

及類似的化合物。t-丁基二甲基甲硅烷氯是特別可取的，t-丁基二甲基甲硅烷基可以做為保護(hù)基引入。