[其他]烷基亞磺酰氨基苯基烷基胺的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 101985000007020
• 申請日: 1985-10-14
• 公開（公告）號: CN1004133B
• 公開（公告）日: 1989-05-10
• 發(fā)明（設計）人: 布賴恩·巴尼特·莫利;米切爾·歐文·斯坦伯格
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 盧新華

本發(fā)明是關于制備具有抗心律失常性能及好的口服生物利用性能的一類新型烷基亞磺酰氨基苯基烷基胺的方法。

本發(fā)明是關于制備一類新型具有抗心律失常性能的亞磺酰氨基衍生物的方法。

美國專利第4，289，787號敘述了可用做抗心律失常藥劑并能有效的延長心肌組織動作期限的苯基烷基季胺鹽類。這類化合物之一是4-氯-N，N-二乙基-N-庚基苯基丁基胺的磷酸鹽，對它已進行了深入的生物評價，并通常稱之為氯非銨（Clofilium）。這個化合物的效果總結刊登在亞歷山大·司克利亞拜因（Alexander Scriabine）編輯的新藥年鑒，心血管藥物（New Drugs Annual，Cardiovascular Drugs）卷2，103中（Raven出版社，紐約1984）。

氯非銨和結構上與氯非銨相似的季胺鹽類已證明是很有效的抗心律失常藥劑，但它們的臨床應用卻受到限制。部分原因是由于這類藥劑的口服生物利用率不理想?，F(xiàn)在認為口服生物利用率較低的原因是這類分子中季胺部分有荷電特性。

美國專利第4，289，787號提出的季胺類化合物通常比由其衍生的仲胺和叔胺是更有效的抗心律失常劑。已報導過，仲胺及叔胺的一個獨特的基團比氯非銨有異常好的抗心律失常活性。見美國專利第4，336，269。該專利權利要求指明這類化合物的獨特基團是苯基烷基胺，而苯基在對位上應有一個硝基取代基團。

對硝基苯基烷基胺是非常有效的抗心律失常劑，能夠延長心肌組織的動作期限，但現(xiàn)在已經(jīng)知道這類硝基化合物在動物系統(tǒng)中（用未麻醉過的狗做過實驗）會很快發(fā)生代謝變化，使藥效顯著降低。代謝的產物之一可能是相應的氨基取代的苯基烷基胺，已知它對心律失常無任何療效。

我們發(fā)現(xiàn)了一種苯基烷基胺是有效的抗心律失常劑，并有好的口服生物利用率。它與以前敘述的藥劑不同之處是不會迅速失活。本發(fā)明的目的是提供一類新的苯基烷基胺類，可用于臨床治療再入性（re-enfrant）心律失常。

本發(fā)明提供新的化學化合物，即烷基亞磺酰氨基取代的苯基烷基胺。本發(fā)明特別提出結構式如下的一種化合物：

在上式中：

R是C₁-C₆烷基;

R¹是氫，甲基或乙基;

R²是氫或C₁-C₃烷基;

R³是氫或C₁-C₈烷基;

R⁴是C₁-C₁₀烷基;

n是2，3，4或5;

以及該化合物可做藥用的酸加成鹽類。

本發(fā)明也提出了含有上述結構式化合物的藥劑配方和可供藥用的載體，稀釋劑或賦形劑。

本發(fā)明的進一步實例是治療哺乳動物心律失常的方法，包括向患心律失常或認為會發(fā)展成心律失常的哺乳動物給以含上述結構式化合物的藥劑。

在上述結構式中，C₁-C₆烷基代表一個直鏈或支鏈含1-6個碳原子的烷基。典型的C₁-C₆烷基有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異戊基，正己基和異己基。

C₁-C₃代表甲基，乙基，丙基和異丙基。

C₁-C₈代表直鏈和支鏈的烷基如：甲基，乙基，異丙基，正己基，1，1-二甲基乙基，1，2-二甲基戊基和正辛基。