[其他]新型的鉑絡合物的制備

在審

• 申請號: 101985000007559
• 申請日: 1985-10-15
• 公開（公告）號: CN1005337B
• 公開（公告）日: 1989-10-04
• 發明（設計）人: 本多成光;森川一實;遠藤弘一
• 申請（專利權）人: 中外制藥株式會社
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 羅英銘;陳季壯

制備式（１）表示新型的鉑絡合物的方法。這里Ａ是含有１－３個碳原子的烷撐；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃和Ｒ₄相同或不同、是氫或是含有１－４個碳原子的烷基；Ｘ和Ｙ各自是鹵素原子，或相結合形成ｌ、ｍ和ｎ相互無關，是零或１而且當ｎ為０時，Ｘ和Ｙ不能同時為鹵原子并且公開了制備這種絡合物的過程。這些鉑絡合物有高抗腫瘤活性而且低毒，易溶于水。因此作為抗癌藥物，它們是非常有用的。

這項發明涉及一種新的鉑絡合物，用分子式（Ⅰ）表示：

（Ⅰ）

這里A是含有1-3個碳原子的烷撐，R₁、R₂、R₃和R₄相同或不同，它們是氫或者是含有1-4個碳原子的烷基;X和Y各自是鹵素原子或相互結合形成

或l、m和n相互無關，是零或1，而且當n為0時，X和Y不能同時為鹵原子。

這種絡合物作為抗腫瘤劑是實用的。自從盧森堡等（Rosenlerg et al）報告了順鉑（以下縮寫為CDDP）有抗腫瘤活性以后（Nature 222，385（1969））。許多研究者們已熱切地調研尋求鉑絡合物，目的是找到有抗腫瘤活性的鉑絡合物。例如這些化合物中有些出現在日本專利公告No.5599/84，日本專利公開No.77694/82等等。

雖然認識到了包括CDDP在內的這些已知的鉑絡合物顯示出廣泛范圍的抗腫瘤活性，但用藥總量和能醫治的腫瘤的種類是有限的，因為這些絡合物有很嚴重的腎毒性。再者，觀察到這些鉑絡合物總是與血漿蛋白質相結合，結果把它轉變成一種非活性的形式。

這項發明的發明者們研究了各種各樣的鉑絡合物，為的是鑒定具有高抗腫瘤性和低毒性的鉑絡合物。最后我們找到了這項發明的化合物并且進一步證實了這些絡合物作為抗腫瘤藥劑是合適的。

這項發明的化合物用下列方法制備。

氯化鉑（Ⅱ）鉀與式（Ⅱ）表示的二胺衍生物反應：

（Ⅱ）

這里A、R₁、R₂、R₃、R₄、l和m與上面的定義相同，給出了相應的二氯化合物〔式（Ⅰ）（n是零，X和Y是氯）〕。生成的二氯化合物用過氧化氫氧化，得到一種由上述式（Ⅰ）〔n＝1，X＝Y＝Cl〕所確定的新型的鉑絡合物。上述的二氯化合物用硝酸銀轉變成二硝酸酯的形式，然后再與一種二元羧酸反應，就得到上述式（Ⅰ）〔n是0，X和Y是

或〕所確定的新型的鉑絡合物。

能在這項發明中使用的二胺衍生物包括：2-氨基甲基吡咯烷，（S）-2-氨基甲基吡咯烷，（R）-2-氨基甲基吡咯烷，2-（1-氨基乙基）吡咯烷，2-氨基甲基-1-甲基吡咯烷，2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷，2-氨基甲基-1.5-二甲基吡咯烷，1-（2-氨基乙基）吡咯烷，2-氨基乙基氮雜環丁烷，2-氨基甲基氮丙啶等等。

在這項發明中有用的二元羧酸包括草酸，1.1-環丁烷二羧酸和它們的鹽。

使用藥物可接受的載體，如需要再加輔藥，用合意的常規方法就能按配方制造本項發明的鉑絡合物制劑。

對于口服藥，這項發明的化合物能制成固體制劑，如片、丸、細顆粒、粉末、膠囊等等，或能制成液體制劑如：溶液、懸濁液、乳濁液等等。當這種藥劑用于非腸道使用時，這種藥制成栓劑、針劑，靜脈滴注劑等等。當這項發明的化合物制成片、丸、細顆粒、粉末或膠囊時，藥物載體如淀粉、蔗糖、結晶纖維素、高嶺土、碳酸鈣、滑石、碳酸鎂等等適合使用。對于制成注射劑，最好把這種化合物溶于蒸餾水或鹽的水溶液、如氯化鈉水溶液。對于靜脈滴注制劑，這種化合物溶于合適的醫療液體，如生理鹽水，葡萄糖-氯化鈉溶液等。對于栓劑、可可脂、三月桂酸甘油酯，甘油明膠，大粒凝膠適于用作基本載體。

制劑中這種化合物的總量是有選擇的，這是為了按接受治療的病人各自的年齡和醫療條件恰如其分地用藥。