[其他]新的偶氮化合物的制備方法

在審

• 申請號: 101985000009684
• 申請日: 1985-11-20
• 公開（公告）號: CN1004352B
• 公開（公告）日: 1989-05-31
• 發明（設計）人: 卡爾·胡伯特·阿格巴克;阿爾夫·希古德·尼格恩
• 申請（專利權）人: 法馬西雅公司
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀;俞輝君

一種對１５－羥基前列腺素脫氫酶（ＰＧＤＨ）具有抑制作用的化合物（Ⅰ）。該化合物結構如下，其中　Ｘ，Ｙ和Ｚ是氫，羧基或低級烷氧羰基，Ｘ，Ｙ和Ｚ其中之一總為氫，其余的可以是相同的或不同的基團。本發明亦包括（Ⅰ）的內酯及鹽。

本發明涉及對15-羥基-前列腺素脫氫酶（PGDH）具有可能抑制效用的新化合物。本發明亦與這些新化合物的生產及含有這些化合物的藥物組合物有關。

PDGH抑制劑的未來潛在力，關于它們在醫學上的用途，尚未充份探查。但前列腺素對體內調節系統起很重要的作用則是已知的事實，為此任何一藥物能干擾前列腺素的合成或降解，便會是有潛在價值的醫療手段。前列腺素的所謂細胞保護效用在關于潰瘍治療中已較為人所知;但為治療目的使用前列腺素仍未能在大范圍內得到利用，這是因為使用的前列腺素在體內僅生存極為短暫的時間。可以相信，一種抑制內源性前列腺素降解的藥物，將比使用前列腺素更為有效。

內源性前列腺素在炎癥過程中也有重要作用，目前應用前列腺素合成抑制劑治療風濕性關節炎是一個普通的慣例，但當今僅是作為對癥治療。事實上現在相信某些前列腺素可能有很良好的效能。因此，抑制PGDH依賴的降解也可能會很有價值。這類新化合物應用的具有更大潛在價值的醫學領域應是那些前列腺素起必要控制作用的地方，如在循環紊亂、腫瘤、生育力、細胞調節等。

過去已知的具有PGDH抑制作用的化合物的例子如偶氮化合物已于EP-A-21229中提出，還有新的芳乙酸衍生物于瑞典專利申請8400239-3中提出。

本發明的一個目的是提供改進的PGDH抑制劑及它們的生產方法。另一個目的是提供改進的含有這類抑制劑的藥物組合物及處理方法，

本發明的新化合物具有下列結構：

（Ⅰ）

其中X，Y和Z是氫，羧基或低級烷氧羰基，X，Y和Z其中之一常常是氬，其余的可以是相同的或不同的基團。

本發明亦包括化合物（Ⅰ）的內酯及其鹽。優選的鹽是藥學上許可用的并有治療活性的。低級烷氧基是指那些少于七個碳原子的基團。

適宜的鹽是金屬鹽諸如：鈉、鉀和鈣鹽，或與有機胺成的鹽如：二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基-葡醣胺，三羥甲基甲胺等。

本發明的這些化合物的重要有利處在于，他們被腸胃吸收的情況呈很大不同。就是說，該發明包括的化合物能很迅速而完全地被吸收進血流-這對得到全身作用是非常有價值的特征。另一方面，其它一些化合物有很低的被吸收能力，因而集中于腸胃道，因此這是指某些式（Ⅰ）的化合物對諸如胃潰瘍，克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎等胃腸紊亂有潛在的局部效能。

使人意外地發現，這些新化合物對PGDH酶是非常強力的抑制劑。此外，這些化合物的一個重要特征是它們的作用是高度選擇性的：它們對環氧酶的抑制實際是零。本發明允許用極低劑量的活性物質進行治療，這就是說，可以用在其它場合不可能的特殊用藥方式一例如以氣溶膠的方式吸入物質。新化合物的極高效能另外能使由代謝物引起的毒性付作用的危險減至極小，特別是因偶氮橋裂開生成的芳香胺型的代謝物。

式（Ⅰ）化合物按已知的方式制備，即將通式（Ⅱ）的胺重氮化

（Ⅱ）

其中X，Y和Z具有上述含義，并與2-羥苯乙酸在堿性介質中偶合，隨以快速中和并分離產物。

式（Ⅰ）的一化合物可以轉變成相應的內酯，其通式如下：

（Ⅲ）

或式（Ⅲ）的一內酯可以轉變成式（Ⅰ）的化合物。

轉變成內酯可以簡單的方式與酸反應來完成，必要時可加除水劑，如乙〈＆＆〉或二氧亞砜，或者在能除去水的條件下進行，例如將水共沸蒸出。

按本發明得到的內酯，溫和地用堿水解，隨之酸化能很快地轉成相應的酸。