[其他]生產噻唑烷二酮的方法

在審

• 申請號: 101986000000411
• 申請日: 1986-01-18
• 公開（公告）號: CN1003934B
• 公開（公告）日: 1989-04-19
• 發明（設計）人: 目黑寬司;藤田剛
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏

式：的噻唑烷二酮衍生物或其藥理上可接受的鹽是新穎化合物，其在哺乳動物身上顯示出血糖和血脂降低的活性，是有價值的糖尿病治療劑和血脂過多治療劑。

本發明涉及新穎的噻唑烷二酮衍生物、制備這類衍生物以及用于醫藥領域的含有這類衍生物的抗糖尿病藥劑的方法。

在臨床上，使用各種雙縮胍和磺酰尿衍生物作為抗糖尿病藥劑。

但是，現在很少使用雙縮胍類，因為雙縮胍往往引起乳酸中毒;而且，雖然磺酰尿類具有很強的降血糖活性，但是使用磺酰尿類時，必須十分小心，因為它們往往造成嚴重的低血糖。因此，一直期待著一種新型的無這類缺點的抗糖尿病藥劑。

在另一方面，在日本特開昭55-22636和特開昭55-64586以及“化學和藥物公報”（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletion），第30卷，第3563頁（1982），以及同一上述文獻，第30卷，第3580頁（1982）和第32卷，第2267頁（1984）等文獻中，提到了具有使血葡萄糖和血脂降低作用的各和噻唑烷二酮類。在“糖尿病”（Diabetes），第32卷，第804頁（1983）之中，也報道了西格利塔腙（Ciglitazone）的抗糖尿病活性。但是，這些化合物均未在實踐中采用。可以提出的理由是：1）活性不足，或者/和2）有強毒性。

本發明人合成了各種在上面提到的日本特許公開說明書中未具體描述過的各種化合物，而且對其進行了研究，發現這些化合物具有潛在的藥理作用，而且毒性較小。

本發明要提出一些在醫療上可以作為抗糖尿病藥劑使用的化合物，這些化合物在藥理作用和毒性或者不希望有的副反應之間具有很寬的安全范圍。

本發明涉及：

1）（Ⅰ）式化合物

（Ⅰ）

或其藥理上可接受的鹽，

2）抗糖尿病藥劑，其中含有（Ⅰ）式化合物或其藥理上可接受的鹽作為有效成分，以及

3）制備（Ⅰ）式化合物或其藥理上可接受鹽的方法，其中包括使下式化合物水解：

（Ⅱ）

用上面的（Ⅰ）式所表示的化合物，具體地說包括下列物質：

5-〔4-〔2-（3-乙基-2-吡啶基）乙氧基〕芐基〕-2，4-噻唑烷二酮，

5-〔4-〔2-（4-乙基-2-吡啶基）乙氧基〕芐基〕-2，4-噻唑烷二酮，

5-〔4-〔2-（5-乙基-2-吡啶基）乙氧基〕芐基〕-2，4-噻唑烷二酮，

5-〔4-〔2-（6-乙基-2-吡啶基）乙氧基〕芐基〕-2，4-噻唑烷二酮。

本發明的化合物（Ⅰ），在分子中既包含堿性氮也包含酸性氮，而且可以用適當的酸或堿在需要時使之轉變成藥理上可接受的鹽。

這種酸的鹽類，例如有無機酸鹽（如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽等等）、有機酸鹽（如丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽和酒石酸鹽等等）以及磺酸鹽（例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽等等）。這種堿的鹽，例如有堿金屬鹽（如鈉鹽、鉀鹽）和堿土金屬鹽（如鈣鹽等），所有這些鹽實際都用已知的方法制備。

本發明的（Ⅰ）式化合物或其藥理上可接受的鹽，具有降低血葡萄糖和血脂的作用，而且毒性較小;可以直接使用它們，或者以與業已知道的藥理上可接受的載體、賦形劑或填料組成混合物的形式使用，以作為哺乳動物（包括人）的抗糖尿病藥劑。

這種抗糖尿病藥劑，通常以片劑、膠囊（包括軟膠囊和微膠囊）劑、粉劑和粒劑等以進行口服投藥，而且根據情況，也可以以注射液、栓劑和小丸片等形式進行非腸道投藥。成年病人的口服藥量最好為0.05-10mg/公斤體重/天，非腸道投藥量為0.01-10mg/公斤體重/天，每天一次，或者每周分成2-4次。