[其他]合成O，O-二烷基-N-磷酰—氨基酸的方法

在審

• 申請號: 101986000002822
• 申請日: 1986-04-23
• 公開（公告）號: CN1003713B
• 公開（公告）日: 1989-03-29
• 發明（設計）人: 趙玉芬;吉改姣;曾加寧
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 代理公司: 中國科學院化學科研所
• 代理人: 許淑芳

一種Ｎ－保護氨基酸的合成方法。用二烷基亞磷酸酯在四氯化碳和三乙胺中可直接將九種氨基酸上的氨基磷酰化合成０、０－二烷基－Ｎ－磷酰氨基酸，為合成肽及含肽化合物提供一種安全、簡便、經濟的方法。

本發明是關于有機合成中N-保護氨基酸的合成方法。

N-保護氨基酸是合成肽的主要原料，文獻上報導過合成N-保護氨基酸的方法，一般是將自由的氨基酸酯化，再將酯化的氨基酸上的氨基保護起來，然后皂化，保護氨基酸通常用的試劑如芐氧羰酰氯，二烷基磷酰氯等。但這些試劑來源不易，合成方法比較繁瑣;如芐氧羰酰氯是用光氣合成的（J.Chem.Soc.，1950，3213-17），二烷基磷酰氯是用付氏反應或者格氏試劑合成的（Pept.Proc.Am.Pept.Symp，5th，1977，546），二芐氧磷酰氯是用二芐氧亞磷酸酯和亞砜合成的（EP0085488A₂）上述合成方法不僅合成步驟多，而且對合成條件及操作的要求都較為嚴格。此外，這些酰氯都很活潑，不易長期保存，因此使用不方便。中國科學院化學研究所曾用二烷基磷酰基作為氨基保護基的研究（化學學報42No.4，p3587，1984年）只用于一般的有機化合物上的氨基的保護。

為尋求一種簡便而經濟的N-保護氨基酸的合成方法，本發明采用了二烷基亞磷酸酯為保護試劑，可以使合成方法大大簡化。

本發明的技術特征是采用分子式為（RO）₂H的二烷基亞磷酸酯與氨基酸直接一步反應，將氨基磷酰化，可用下列反應方程式表示：

本發明的合成方法的具體步驟是將一定量的氨基酸的含水有機溶液如乙醇水溶液加入到含有等當量的二烷基亞磷酸酯和過量的三乙胺和四氯化碳的混合溶液中，在0-20℃下攪拌反應2-10小時，最好是5-6小時，旋去溶劑，用無機酸（如鹽酸、硫酸）或有機酸（如醋酸、檸檬酸）酸化，用一般有機溶劑（如三氯甲烷、二氯甲烷、醋酸乙酯等）萃取，可得0.0-二烷基-N-磷酰氨基酸。本發明所指的二烷基亞磷酸酯[（RO）₂H]其中R可以是C₁-C₇的直鏈或支鏈的伯、仲烷基。最好是二異丙基亞磷酸酯

本發明所指的氨基酸是：甘氨酸[CH₂（NH₂）-COOH]，脯氨酸

苯丙氨酸[C₆H₅CH₂CH（NH₂）COOH]、色氨酸

CH₂CH（NH₂）COOH]-α丙氨酸[CH₃CH（NH₂）COOH]、β-丙氨酸[H₂NCH₂CH₂COOH]、丁氨酸[CH₃CH₂CH（NH₂）COOH]、賴氨酸[H₂NCH₂CH₂CH₂CH（NH₂）-COOH和甲硫氨酸[CH₃SCH₂CH₂CH（NH₂）COOH]。

本發明的合成方法采用的二烷基亞磷酸酯是用醇和三氯化磷合成的，來源方便，價格便宜，而且可以長期保存，用二烷基亞磷酸酯直接將氨基酸磷酰化的方法比文獻（EP0085488A₂、特開昭58-29792）上用的磷酰氯等保護試劑的合成步驟簡單，而且操作安全簡便，有利于工業化生產。

實例1：

將β-丙氨酸（0.01摩爾）的乙醇水溶液加入到含有二異丙基亞磷酸酯（0.01摩爾）和各為5當量的三乙胺和四氯化碳的混合溶液中，在冰浴下攪拌4小時，旋干，用鹽酸酸化，再用三氯甲烷萃取得產物0.0-二異丙基-N-磷酰-β-丙氨酸1.8克，產率71%。

實例2：