[發(fā)明專利]二(7－羥基－2,3－二氫－1－1H－茚基)醚類及其類似物、合成方法及應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710041325.4
• 申請日: 2007-05-25
• 公開（公告）號: CN101058535A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發(fā)明（設計）人: 夏鵬;王洋
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07C43/196
• 分類號: C07C43/196;C07C41/09;C07C41/00;A61K31/075;A61P31/12;A61P1/16;A61P31/18
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發(fā)明屬藥物合成領域，具體涉及二(7-羥基-2，3-二氫-1-1H-茚基)醚類(英文名：di(7-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl)ether)及其類似物、合成方法及在藥學上的應用。

背景技術

20世紀70年代，丙型肝炎病毒(Hepatitis?C?Virus，HCV)被臨床發(fā)現(xiàn)，到20世紀80年代通過分子克隆技術被確認。HCV是丙型肝炎的病原體，是導致輸血后肝炎和急慢性非甲非乙型肝炎的主要致病因子。具有關統(tǒng)計，約55％～85％的HCV急性感染發(fā)展成慢性感染，而慢性感染是導致慢性肝炎、肝硬化和肝癌死亡的主要原因。在美國，HCV感染是一種最常導致肝臟移植的疾病。HCV的傳播途徑有被污染的血液制品、共用注射器材靜脈注射毒品、不潔性行為、重復使用未嚴格消毒的醫(yī)療器材等?？傊?，在大多數情況下，HCV通過血液與血液的接觸傳播，是一種最常見的血源性病毒感染。HCV的感染是世界范圍的。據世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，約有1.7億人感染過HCV，在全世界不同人群中總的抗HCV血清陽性率約為3％。而在發(fā)展中國家，HCV的感染率一般高于全球3％的平均率，在有些地區(qū)甚至高達20％。

目前對HCV的治療主要使用干擾素。干擾素用于治療慢性病毒性肝炎已有10多年的歷史，具有免疫調節(jié)、降低病人的傳染性、減輕肝細胞的炎癥反應、抗病毒和清除慢性病毒性肝炎病毒、延緩或降低發(fā)生肝硬化和原發(fā)性肝癌的作用。雖然效果遠沒有達到令人滿意的程度，但它卻是目前唯一得到國內外絕大多數醫(yī)學專家認可的對慢性病毒性肝炎有效的抗病毒藥物，也是目前公認的治療慢性丙型肝炎有效的藥物。但干擾素有較嚴重的副作用，病人首次接受干擾素治療時可產生短暫的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適、肌肉疼痛、頭痛等，稱為流感樣綜合征；大劑量應用時，可產生明顯的神經精神癥狀，如嗜睡、昏睡等；干擾素對造血系統(tǒng)的影響比較常見，用藥后可出現(xiàn)白細胞減少，一般是粒細胞先降低，2～3日內淋巴細胞也開始降低，停藥后或間歇5天以上，白細胞數可迅速恢復；消化系統(tǒng)的反應主要包括食欲不振、味覺異常、惡心、嘔吐、腹瀉等；大劑量使用干擾素時?？沙霈F(xiàn)谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的一過性升高，一般認為屬良性的過程。干擾素還可誘導自身抗體產生，加重原有的自身免疫病，個別病例會出現(xiàn)精神壓抑或激動、甲狀腺功能亢進或低下等不良反應。故，有上述病史者不宜采用干擾素治療。

雖然干擾素為目前治療慢性丙型肝炎的有效藥物，但其療程(3～6個月)結束時近期完全應答(血清HCV?rNA陰轉及ALT復常)率為40％～50％，停藥半年～1年的持久完全應答率為20％～25％，療效并不理想。加大劑量只能有限提高療效，而延長療程則能更多地提高療效，減少復發(fā)。臨床上的標準療法是將干擾素與病毒唑聯(lián)合使用治療慢性丙肝，能提高有效率達47％，并可用于治療頑固性和單藥治療后復發(fā)的患者。這種二聯(lián)法使40％的慢性丙型肝炎患者達到持續(xù)性病毒清除的效果。

可見，干擾素治療丙肝的效果遠沒有達到令人滿意的程度，并且具有明顯的副作用、療程較長、生產成本高等缺點。因此，尋找高效低毒、具有新結構類型和新作用機制的抗HCV藥物成為當今治療病毒性肝炎的重要研究課題之一。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種抗病毒(HCV和HIV)新型藥物，具體涉及二(7-羥基-2，3-二氫-1-1H-茚基)醚類(英文名：di(7-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl)ether)及其類似物。

本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。

本發(fā)明的進一步目的是提供上述化合物的抗病毒用途。

本發(fā)明提供的二(7-羥基-2，3-二氫-1-1H-茚基)醚類及其類似物具有式I及II的結構，式I為二(7-羥基-2，3-二氫-1-1H-茚基)醚類衍生物，式II為二(8-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘基)醚(英文名：di(8-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl)ether)類衍生物，式II為式I的類似物。

其中：R¹是氫、烴基、鹵素、雜原子取代烴基、烷氧基、酰基、酯基或酰胺基；

R²是氫、烴基或?；?；

X是氧、硫等雜原子或碳原子。

本發(fā)明的優(yōu)選化合物是具有下述結構的化合物：