[發明專利]一種鹽酸帕洛諾司瓊的工業化制備方法

有效

• 申請號: 201110200922.3
• 申請日: 2011-07-19
• 公開（公告）號: CN102329314A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 趙俊;宗在偉;胡文波
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

技術領域

本發明涉及一種鹽酸帕洛諾司瓊工業化制備方法，屬于有機合成領域。

背景技術

鹽酸帕洛諾司瓊（Palonosetron?Hydrochloride）是新一代選擇性5-HT3受體拮抗劑，由瑞士Helsinn公司研制開發，2003年7月25日，美國FDA批準其用于預防中度或高度致嘔性化療引發的急性和遲發性嘔吐，2個月后在美國首次以商品名Aloxi上市。

鹽酸帕洛諾司瓊是第4個獲批準的5-HT3受體拮抗劑。其重要特性是半衰期長，約有40個小時，而其它5-HT3受體拮抗劑的半衰期只有數小時。而且，帕洛諾司瓊能選擇性的結合到5-HT3受體上，具有較強的親和性，與受體的親合力幾乎是其它5-HT3拮抗劑的100倍。帕洛諾司瓊克服了昂丹司瓊、多拉司瓊和格拉司瓊需在不同階段給藥的缺點，可以改善患者的順從性。

關于鹽酸帕洛諾司瓊的合成國內外都有一些文獻報道，國內披露的合成方法有：CN101186607、CN101157691、CN101314601、CN101851233、CN101633657、CN101792441、CN101157691、CN101314601等。

目前公開的鹽酸帕洛諾司瓊的合成路線有三條。

路線一以1,2,3,4-四氫萘為起始原料（專利US5510486）。先由1,2,3,4-四氫-1-萘甲酰化后制得1,2,3,4-四氫-1-萘甲酸5，然后通過奎寧拆分制得（S）-1,2,3,4-四氫-1-萘甲酸4，再酰氯化后與（S）-3-氨基奎寧環胺縮合制得N-（1-氮雜雙環[2,2,2]辛-3S-基）-1,2,3,4-四氫萘-1-甲酰胺3，然后用硼氫化鈉/三氟化硼乙醚還原、氯甲酸三氯甲酯環合制得成品1。反應路線如下：

路線二是以萘甲酸為起始原料（synthesis,1996,7,816-818），在10%鈀碳作用下生成5,6,7,8-四氫-萘甲酸。后者與氯化亞砜及（S）-3-氨基奎寧環胺進行酰化反應生成酰胺3，其在正丁基鋰的作用下生成雙陰離子的中間體，后者在DMF中與鹽酸反應得到帕洛諾司瓊的前體化合物2，最后用10%鈀碳催化氫化，并重結晶得到目標化合物鹽酸帕洛諾司瓊1。反應路線如下：

路線三是以1,8-萘二甲酸酐為起始原料（Heterocycles,1996,43(7),1439-1446），與（S）-3-氨基奎寧環胺反應得到酰亞胺的三氟醋酸鹽5，化合物5在10%鈀碳作用下選擇性地催化氫化其中一個芳香環，得到酰亞胺4。后者與硼氫化鈉反應，選擇性地還原發生在位阻小靠脂肪環近的羰碳上得到化合物3，經酸化去除絡合上的硼化物，同時進行脫水反應形成化合物2，而2到1的轉變是通過10%鈀碳催化氫化來實現的。其反應路線如下：

以上路線各有缺點，路線一需要無水無氧和低溫（-30℃）的條件下進行，條件要求苛刻。

路線二需要用到危險品正丁基鋰，且有兩次催化氫化，加氫條件難以控制，常壓加氫所需時間較長，反應的選擇性不高，氫解時萘甲酸原料中含有的金屬容易使催化劑中毒等缺點，生產上較難實現。

路線三中的第4步可能出現二醇的副產物，影響了主要產物2的含量和提純，如果有二醇的副產物干擾直接會影響目標產物的質量，導致出現4個可能的非對映異構體。且此路線也存在加氫時條件難以控制，反應的選擇性不高的缺點，因此也不是最經濟合理的試驗路線。

路線一中除第一、二步外，其每步操作都比較簡單。根據其合成工藝，所得的帕洛諾司瓊游離堿存在很多雜質，且為油狀物，較難純化。其成鹽過程需用到氯化氫乙醇溶液，而氯化氫乙醇溶液在工業生產中較難制備長期保存。最后成鹽產品需用異丙醇多次重結晶后成品的純度才能到99%，而其單一雜質含量很難控制在0.1%以下，若要進一步提高產品純度非常困難。

按公知技術中所公開的制備方法對鹽酸帕洛諾司瓊粗品進行柱純化，發現工業化生產中此步柱純化所需溶劑量很大，耗時較長，且三氯甲烷毒性較大，不利于工業化生產。

目前文獻披露的成鹽和精制方法均為氯化氫異丙醇體系成鹽或用異丙醇重結晶精制，氯化氫在大生產時較難計量定量，存儲也存在很大問題；異丙醇作為精制溶劑存在除雜質效果差、殘留溶劑難以干燥的缺點。

因此，有必要開發一種新的適合工業化的鹽酸帕洛諾司瓊的制備工藝。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的適合工業化的鹽酸帕洛諾司瓊生產工藝。

本發明的鹽酸帕洛諾司瓊的工業化制備方法，包括以下步驟：