[發(fā)明專利]水甘草堿(tabersonine)衍生物及其藥物組合物和制備方法與用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210004425.0
• 申請日: 2012-01-09
• 公開（公告）號: CN102558178A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅曉東;蔡祥海;劉亞平;李艷;夏成峰;石洪凱
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D471/20
• 分類號: C07D471/20;C07D519/04;A61K31/437;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 昆明協(xié)立知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及新穎骨架的單萜吲哚生物堿類化合物水甘草堿(tabersonine)衍生物及其有機和無機酸鹽，以其為藥物有效成分的藥物組合物，其制備方法以及它們在制備治療或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

腫瘤是世界難題。在中國每年新增160萬腫瘤病患者，每年有130萬腫瘤病患者死亡。目前臨床上使用的化療藥物雖然有一定療效，但因其毒性大而給病人帶來巨大的肉體痛苦和精神壓力，新的療效確切且毒副作用相對較小的抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)迫在眉睫。水甘草堿(tabersonine)衍生物是源于天然植物中水甘草堿的化學(xué)合成衍生物。此前沒有關(guān)于此化合物的藥用活性報道。

從1818年首次分離得到馬錢子堿至今，共發(fā)現(xiàn)了3000多個吲哚生物堿，涉及40余個骨架，目前已有50余個化合物在臨床中應(yīng)用如抗腫瘤藥物長春堿、喜樹堿兩個系列(camptothecin)；抗高血壓和抗心律失常藥阿嗎堿(ajmalicine)和阿義馬林(ajmaline)。抗高血壓藥利舍平(reserpine)和地舍平(deserpidine)。用于治療偏癱、癱瘓等的士的寧(strychnine)。上述藥物的成功發(fā)現(xiàn)證明吲哚生物堿是天然藥物研究中成藥系數(shù)比較高的一類。

在全球各國發(fā)明并已獲得批準(zhǔn)使用的抗癌藥物總數(shù)約130-150個分子中，吲哚生物堿衍生物長春堿、喜樹堿兩個系列明確的作用機制和靶點，良好的制劑特性(生物堿鹽解決注射劑的水溶性)使其一直成為抗腫瘤藥物研究的熱點之一。

長春地辛(VDS)、長春瑞賓(NVB)是在長春堿類化合物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上半合成的抗癌藥物，通過降低長春堿類的毒性，從而提高綜合治療指數(shù)。托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)是在喜樹堿結(jié)構(gòu)上基礎(chǔ)合成水溶性衍生物。在奎寧(quinine)結(jié)構(gòu)上基礎(chǔ)合成的氯喹、伯胺喹、甲氟喹是重要的抗瘧疾藥物(Kaufman，T.S.，2005)。以此為先導(dǎo)分子進行的新藥研發(fā)仍在繼續(xù)，如處于II-III期的抗癌候選藥物脫水長春堿(AVLB)和長春氟寧(VLF)。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于：提供單萜吲哚生物堿類化合物水甘草堿(tabersonine)衍生物，以及利用有機酸(酒石酸，檸檬酸，甲酸，乙二酸等)或無機酸(鹽酸，硫酸，磷酸等)制成的鹽；其制備方法；其作為有效成分與可藥用載體或賦形劑組成的藥物組合物；以及水甘草堿(tabersonine)衍生物及其藥用鹽在制備預(yù)防或治療肝癌、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌及肺癌的藥物中的用途。

本發(fā)明的上述目的是通過如下的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：

式(I)所示的單萜吲哚類化合物水甘草堿(tabersonine)衍生物或其藥用鹽，

其中R¹選自鹵素原子、氰基、羥基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基；C_1-10烷氧基、C_2-10烯氧基、C_2-10炔氧基；C_2-10酮基、C_6-15芳酮基；C_1-10酯基；C₃-C₁₀環(huán)烷基；C₃-C₁₀環(huán)烷基-C₁-C₁₀烷基；6至10元芳基；6至10元雜芳基；或6至10元芳基-C₁-C₁₀烷基；

R²選自H、C_1-10烷基、C_1-10酰基。

式中代表單鍵或雙鍵。

其中所述的C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯氧基、C_2-10炔氧基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、6至10元芳基或6至10元雜芳基可任選地被1～3個鹵素、羥基、C_1-10烷氧基取代。

其中，當(dāng)R²是H時，R¹不是-CH₂COCH₃或-CH(COCH₃)₂。