[發(fā)明專(zhuān)利]一種緩釋硫化氫供體及其制備方法、應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410551362.X
• 申請(qǐng)日: 2014-10-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104288174A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 過(guò)常發(fā);王春生;孫笑天;張繪莉;楊武利;朱鎧;王文碩
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K33/04
• 分類(lèi)號(hào): A61K33/04;A61K33/00;A61P9/08;A61P9/10;A61P9/00;A61K31/095
• 代理公司: 上海卓陽(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 金重慶

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及分子生物學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種緩釋硫化氫供體及其制備方法、應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著硫化氫作為一種內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的揭示，近10年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)硫化氫的生理意義及其在多種疾病中的重要作用進(jìn)行了大量的研究。大量的研究顯示：硫化氫水平的降低參與了心肌缺血再灌注損傷的病理生理過(guò)程。其亦可在一氧化氮協(xié)同作用可引起冠狀動(dòng)脈舒張，從而增加冠脈血流，改善復(fù)灌后冠脈的微循環(huán)，進(jìn)一步減少心肌缺血/再灌注損傷，促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)，減少心肌細(xì)胞的凋亡。然而目前的硫化氫研究仍然缺少理想的硫供體。最常用的硫化氫供體為硫化氫飽和溶液或硫氫化鈉（NaHS）溶液。兩者雖可有效提供硫化氫，但極不穩(wěn)定，且毒性較大，氣味難聞。在現(xiàn)有文獻(xiàn)中應(yīng)用NaHS?經(jīng)常出現(xiàn)前后矛盾或難以重復(fù)的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，可能是由于其不穩(wěn)定的特性所致。另一種硫化氫供體GYY4137可以在體內(nèi)和體外緩釋硫化氫，然而硫化氫濃度較低，且不能控制釋放速率，故限制了其應(yīng)用。其他的硫化氫供體都或多或少存在上述的缺點(diǎn)，使得對(duì)硫化氫新供體的尋找更加迫切。

二烯丙基三硫（DATS）是一種大蒜素提取物，其在谷胱甘肽（reduced?glutathione,?GSH）的存在下可以有效釋放硫化氫，但其釋放速度快，濃度較高，不可被調(diào)節(jié)。且DATS不溶于水，這些都限制了其作為硫化氫供體的應(yīng)用。本發(fā)明提供一種目前還未見(jiàn)報(bào)道的硫化氫供體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種硫化氫供體。

本發(fā)明的再一的目的是，提供一種硫化氫供體的制備方法。

本發(fā)明的另一的目的是，提供一種硫化氫供體的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：一種硫化氫供體，所述的供體由二烯丙基三硫和有序介孔二氧化硅納米粒子材料反應(yīng)所得。

所述的供體通過(guò)以下方法制得：二烯丙基三硫分散于水中，加入有序介孔二氧化硅納米粒子材料，攪拌，然后將產(chǎn)物分離，棄去上清液，即得到硫化氫供體。

為實(shí)現(xiàn)上述第二個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：一種硫化氫供體的制備方法，所述的方法包括以下步驟：在500?mL三口瓶中加入300?mL去離子水，2.1mL的2mol/L的氫氧化鈉溶液，0.6g模板劑十六烷基三甲基溴化銨，80℃恒溫水浴，200轉(zhuǎn)/分機(jī)械攪拌；1小時(shí)后，加入3mL正硅酸乙酯，反應(yīng)兩小時(shí)，關(guān)閉加熱和攪拌，產(chǎn)物通過(guò)離心分離，并用去離子水和無(wú)水乙醇洗滌兩次；然后再將產(chǎn)物分散于100mL?乙醇，加入1g硝酸銨，80℃下攪拌2小時(shí)除去模板劑十六烷基三甲基溴化銨；乙醇洗兩次，然后水洗；取10?mg?有序介孔二氧化硅納米粒子材料，超聲分散于2mL水中，加入5μL?二烯丙基三硫，磁力攪拌，12小時(shí)后，將產(chǎn)物離心分離，棄去上清液，即得到硫化氫供體。

為實(shí)現(xiàn)上述第三個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：一種硫化氫供體緩釋或控釋硫化氫的應(yīng)用。

一種硫化氫供體在制備體外或體內(nèi)緩釋或控釋硫化氫的藥物中的應(yīng)用。

谷胱甘肽作為激活分子。

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：

1、本發(fā)明的硫化氫供體可以緩慢釋放中等濃度的硫化氫，并且能夠通過(guò)GSH調(diào)節(jié)釋放速度。

2、本發(fā)明的硫化氫供體是體內(nèi)、體外的理想硫化氫供體，無(wú)明顯細(xì)胞毒性。

附圖說(shuō)明

附圖1是硫化氫緩釋機(jī)制。

附圖2是DATS-MSN的大小和結(jié)構(gòu)。

附圖3是DATS-MSN的粒徑分布。

附圖4是DATS-MSN的比表面積。

附圖5是GSH濃度調(diào)控硫化氫釋放。

附圖6是pH值對(duì)硫化氫釋放的影響。

附圖7是溫度對(duì)硫化氫釋放的影響。

附圖8是DATS-MSN和NaHS的體內(nèi)釋放。

附圖9是DATS-MSN的細(xì)胞毒性。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說(shuō)明。