[發明專利]以丙酰胺類化合物為活性成分的藥物組合物和其在制藥中的應用

在審

• 申請號: 201611154354.7
• 申請日: 2016-12-14
• 公開（公告）號: CN106619622A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 左之利;蒲應蘭;李艷;張樹群;常喆;張云琴
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: A61K31/4196
• 分類號: A61K31/4196;C07D249/12;A61P35/00
• 代理公司: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙)53108
• 代理人: 旃習涵

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及通式(Ⅰ)所示的吡咯烷酮類化合物，及其在抑制TNKS靶標過度表達的癌癥中的應用。

背景技術

Wnt信號通路屬于一條在進化上十分保守的信號通路，在胚胎發育和中樞神經系統形成過程中起關鍵作用，它調控著細胞的生長、遷移和分化。由于它在人類眾多腫瘤的發生發展中廣泛活化，與腫瘤的關系異常密切，因此Wnt信號通路與腫瘤關系成為近年腫瘤研究的熱點。Tankyrases(TNKS)是Wnt信號通道上關鍵的傳遞分子，它通過降低軸蛋白Axin的表達水平來使β-catenin增多，從而使Wnt信號上調，其在多數腫瘤中過表達。同時，TNKS也屬于二磷酸腺苷核糖多聚合酶(PARP)家族中的一員，對端粒長度有重要的影響。端粒酶和其他6種端粒蛋白組成的端粒蛋白復合物(shelterin)影響端粒的長度，當TNKS過度表達時，它通過核糖基化端粒蛋白TRF1而使端粒長度增加，從而使細胞過度分裂而癌變。因此抑制TNKS的表達對于控制腫瘤的發生具有重要意義。

盡管TNKS已經被證實是多種腫瘤的重要把標，但是到目前為止一些很有希望的TNK S小分子抑制劑還處于理論研究階段，并且都局限于體外活性測試，比如一些有代表性具有結構多樣性的TNKS有抑制劑：Jo Waaler報道的JW551，Howard Bregman報道的49，還有IWR13，IWR2，XAV939，G007-LK4，JW74，WIKI45，Olaparib6，LDW6437以及黃酮類8抑制劑等。但是目前已經發現的TNKS抑制劑的生物活性、透過血腦屏障的能力、成藥性等方面的性質都有待提高。

近年來國內、外開展了拮抗端粒酶活性以抑制腫瘤細胞增殖、促進凋亡的多項研究,發現僅僅阻滯其活性并不能達到抗腫瘤的理想效果。因此在成功治愈腫瘤的方法性研究中,定向于端粒長度的維持機制日益受到研究人員的重視。TNKS抑制劑通過穩定軸蛋白(Axin)和促進β連環蛋白(β-catenin)的降解來對抗Wnt信號轉導途徑，從而抑制腫瘤的生長。因此，抑制TNKS的活性在腫瘤治療的方法學研究中較有前景。TNKS的發現初步闡明了其在惡性腫瘤細胞中的調節機制,為控制端粒酶作用于端粒提供了新機遇,已代替端粒酶成為癌癥治療靶標研究的新熱點。端粒酶陽性的腫瘤細胞核內TNKS過表達可拮抗端粒酶抑制劑MST-312誘導端粒縮短，TNKS的這種作用可被幾種已知的PARP抑制劑逆轉，如3AB、PJ-34、ABT-888及XAV939等。由此可見，TNKS抑制劑的研究在腫瘤臨床治療中尤為重要。

現有技術中，未見丙酰胺類化合物及其活性的相關報道。

發明內容

本發明的目的是提供式(Ⅰ)中丙酰胺類化合物，以其為活性成分的藥物組合物，它們在制備端粒聚合酶(Tankyrases)抑制劑中的應用，以及它們在制備治療腫瘤的藥物中的應用。

為了實現本發明的上述目的，本發明提供了如下的技術方案：

藥物組合物，含有通式(Ⅰ)所示的丙酰胺類化合物或其藥用鹽，以及藥學上可以接受的載體，

式(Ⅰ)中，R1為：

R₂為：

R₃為甲基；

以及，所述的丙酰胺類化合物為如下結構式所示的丙酰胺類化合物1-3，

如所述的藥物組合物中的丙酰胺類化合物或其藥用鹽，其中所述的藥用鹽是指與有機酸或無機酸形成的藥學上可接受的鹽，所述的有機酸為酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、馬來酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸，果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、琥珀酸，所述的無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。

TNKS抑制劑，由丙酰胺類化合物和藥用常規輔劑組成。

所述的丙酰胺類化合物在制備端粒聚合酶抑制劑中的應用。

所述的丙酰胺類化合物在制備治療癌癥的藥物中的應用。

所述的藥物組合物在制備端粒聚合酶抑制劑中的應用。

所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應用。