[發(fā)明專利]一種克里唑替尼的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611180066.9
• 申請日: 2016-12-19
• 公開（公告）號: CN106632263B
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任宇鵬;白靜;劉加艷;余科義;母曉丹
• 申請（專利權(quán)）人: 河南應(yīng)用技術(shù)職業(yè)學(xué)院
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 北京勁創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11589
• 代理人: 王闖

1.一種克里唑替尼的合成方法，其特征在于，通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：

S1:制備式3所示化合物

量取10L乙二醇二甲醚，加入反應(yīng)釜中，然后再加入5L水，攪拌混合，之后在氮?dú)夥諊拢蛩龇磻?yīng)釜中加入10g醋酸鈀和50g的1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵，然后再將1kg的式1所示化合物加入反應(yīng)釜中，之后再依次加入1.9kg的式2所示化合物和1.9kg的碳酸鉀，攪拌混勻，將所述反應(yīng)釜內(nèi)的物料加熱升溫至90～95℃，然后在該溫度下持續(xù)反應(yīng)12～16小時(shí)，反應(yīng)完畢；之后進(jìn)行后處理，將反應(yīng)完畢后的反應(yīng)液進(jìn)行減壓蒸餾，蒸餾出的乙二醇二甲醚回收再利用，向蒸除乙二醇二甲醚后的剩余物中加入2L水，然后抽濾，得到的濾液用1.5L乙酸乙酯萃取，萃取后的水相用1Mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值到5.5～6.5，固體大量析出，之后抽濾，收集濾餅，將得到的濾餅在真空干燥箱中干燥除去水分，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶即得到式3所示化合物，黃色固體；

S2:制備式5所示化合物

取1.5kg的式3所示化合物，加入到5L的N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，開啟機(jī)械攪拌，在氮?dú)夥諊拢騈,N-二甲基甲酰胺溶劑中再分批加入800g的碳酸鉀，在添加碳酸鉀過程中控制反應(yīng)體系溫度在10±2℃，之后再加入1.25kg的式4所示化合物，然后將得到的反應(yīng)混合液加熱到95～100℃，反應(yīng)8～12小時(shí)，反應(yīng)完畢；之后進(jìn)行后處理，將反應(yīng)完畢的反應(yīng)液降至35℃以下，然后抽濾，收集濾液，將得到的濾液倒入25L水中，攪拌3～5分鐘，有大量固體析出，之后再冷卻至5℃以下，靜置2～8小時(shí)，然后抽濾，收集濾餅，濾餅在真空干燥箱中干燥，得到式5所示化合物，黃色固體；

S3:制備式6所示化合物

取無水乙醇10L，與5L的飽和氯化銨水溶液混合，形成混合液，然后向該混合液中加入2.0kg的式5所示化合物，開啟機(jī)械攪拌，向反應(yīng)體系中分批加入390g的還原鐵粉，添加還原鐵粉過程中控制反應(yīng)體系溫度不超過50℃，還原鐵粉加完后繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后以10℃/30min的升溫速度，將反應(yīng)體系的溫度升溫到85～90℃，回流反應(yīng)2～4小時(shí)，反應(yīng)完畢；之后進(jìn)行后處理，將反應(yīng)完的反應(yīng)液降溫到35℃以下，然后倒入鋪設(shè)有硅藻土層的抽濾漏斗中，過濾，濾餅用2L的無水乙醇洗滌，收集濾液，濾液濃縮至1L，之后放置于0℃的環(huán)境中，靜置6～12小時(shí)，得到式6所示化合物，淡黃色固體；

S4:制備克里唑替尼

將1.0kg的式6所示化合物加入到5L的無水乙醇中，開啟機(jī)械攪拌，并置于0℃的環(huán)境中，在氮?dú)夥諊拢傧驘o水乙醇中加入6mol/L的鹽酸水溶液1L，添加完畢后升至15～30℃，反應(yīng)8～12小時(shí)，反應(yīng)完畢；之后進(jìn)行后處理，將反應(yīng)完畢的反應(yīng)液在35℃以下減壓濃縮到1L，然后向濃縮后的剩余液中加入氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到12～14，有固體析出，抽濾，濾餅收集，所述濾餅為克里唑替尼粗品，濾液用乙酸乙酯萃取2～5次，合并乙酸乙酯萃取液，所述乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉干燥后再蒸除乙酸乙酯得到固體，該固體為克里唑替尼粗品，將得到的克里唑替尼粗品合并，用無水乙醇重結(jié)晶，得到克里唑替尼產(chǎn)品，白色固體。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑替尼的合成方法，其特征在于，步驟S1中，將所述反應(yīng)釜內(nèi)的物料加熱升溫至90℃，然后在該溫度下持續(xù)反應(yīng)16小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的克里唑替尼的合成方法，其特征在于，步驟S2中，加入式4所示化合物后，將得到的反應(yīng)混合液加熱到100℃，反應(yīng)12小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的克里唑替尼的合成方法，其特征在于，步驟S3中，硅藻土層在抽濾漏斗中的鋪設(shè)厚度為5～8cm。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的克里唑替尼的合成方法，其特征在于，步驟S4中，向濃縮后的剩余液中加入氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值時(shí)，pH值調(diào)節(jié)到13。