[發明專利]一種腫瘤靶向絲膠蛋白膠束及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710212658.2
• 申請日: 2017-04-01
• 公開（公告）號: CN106729742B
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發明（設計）人: 張黎明;鄧立志;楊立群;郭偉洪;胡彥鋒;李國新
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K47/66
• 分類號: A61K47/66;A61K47/54;A61K31/404;A61K9/107;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 羅嘯秋;裘暉

本發明屬于生物醫藥材料技術領域，公開了一種腫瘤靶向絲膠蛋白膠束及其制備方法和應用。本發明方法以生物相容性良好、可生物降解的水溶性天然蛋白絲膠蛋白為原料，室溫條件下合成含有疏水性膽固醇基團的兩親性絲膠蛋白衍生物，進一步通過化學反應偶聯葉酸，制備得到靶向兩親性絲膠蛋白衍生物，其在水溶液中與疏水性藥物IR780通過自組裝可以形成載藥納米膠束。該納米膠束體系能夠有效增加藥物在血液循環中的穩定性以及降低藥物的毒副作用，因而在制備腫瘤診斷制劑或治療藥物中具有很好的研究價值和應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥材料技術領域，具體涉及一種腫瘤靶向絲膠蛋白膠束及其制備方法和應用。

背景技術

絲膠蛋白作為一種水溶性糖蛋白，是蠶絲蛋白的重要組成之一，起粘結絲素蛋白纖維的作用。傳統上絲膠蛋白經常被視為蠶絲工業的廢物。近年來，隨著對絲膠蛋白研究工作的深入，這種曾經的蠶絲工業廢料，因為具有抗氧化性、優異的保濕性能、促哺乳動物細胞有絲分裂和低免疫原性等諸多生物活性，開始廣泛應用于制藥、化妝品、食品和生物科技領域(David L.Kaplan,et al,Progress in Polymer Science,2008,33,998-1012)。

絲膠蛋白分子結構中含有極性側鏈和疏水區域，具有兩親性特質，可以自組裝成納米膠束，用作藥物或活性物質的遞送載體。單純的絲膠蛋白通過自組裝形成的粒子，粒徑大小在500～1000nm之間，體內循環容易累積在肝臟和被網狀內皮系統吞噬。將合成高分子聚乙二醇和普朗尼克與絲膠蛋白自組裝可以使絲膠蛋白納米粒子的大小壓縮至藥物納米載體的最佳尺寸之內(K.Y.Cho et al,International Journal of BiologicalMacromolecules,2003,32,36-42；S C Kundu,et al,Nanotechnology,2009,20,355101)。華中科技大學王琳課題組將腫瘤靶向配體分子葉酸和疏水性藥物阿霉素偶聯到絲膠蛋白上構建酸敏感的腫瘤靶向納米載體，用于宮頸癌治療(Wang Lin,et al,ACS AppliedMaterials&Interfaces,2016,8,6577-6585)。目前的國內外研究存在許多不足和改善空間，比如用到的聚乙二醇和普朗尼在體內不可降解，并且膠束在體內循環的穩定性不夠好，比如阿霉素作為一種廣譜抗癌藥物，對胃癌、胰腺癌等療效不佳，增加絲膠納米載體在體內的循環、提高載藥量和療效、擴大載體的應用范圍，等等。

IR780(2-[2-[2-氯-3-[(1,3-二氫-3,3-二甲基-1-丙基-2H-吲哚-2-亞基)亞乙基]-1-環己烯-1-基]乙烯基]-3,3-二甲基-1-丙基吲哚鎓碘化物)是一種有機小分子近紅外染料，具有優良的光學和生物學性質。作為一種親脂性陽離子化合物，IR780可以優先聚集在細胞膜電位更高的癌細胞，從而實現被腫瘤細胞選擇性攝取。此外，IR780在近紅外區具有獨特的光學性質，吸收特定波長的近紅外光會產生熒光、高熱和活性氧，產生的近紅外熒光具有很好的穿透性，能夠穿透組織成像，產生的高熱破壞腫瘤組織內部的血管，活性氧誘導腫瘤細胞凋亡或壞死，用作腫瘤成像、光動力學和光熱聯合治療，有望實現診療一體化(Zhang C,et al,Biomaterials,2010,31,6612-6617；Yue C,et al,Biomaterials,2013,34,6853-6861)。

但IR780在應用上也存在很多缺陷，比如親水性差，在水溶液中容易聚集猝滅，導致量子產率低，而且光穩定性差，游離的IR780容易發生光褪色(Jiang C,ActaBiomaterialia,2015,14,61-69)。生物大分子納米載體具有良好的生物相容性、體內可降解、在體內具有較長的循環時間、可靶向富集到腫瘤組織等優越性能，是改善IR780局限性的理想載體系統之一(Wang Q,et al,Biotechnology Advances,2015,33,1855-1867)。

發明內容

為了解決以上現有技術的缺點和不足之處，本發明的首要目的在于提供一種腫瘤靶向絲膠蛋白膠束的制備方法。