[發明專利]一種有機分子在制備腫瘤靶向、診斷以及治療試劑的應用

在審

• 申請號: 201711433794.0
• 申請日: 2017-12-26
• 公開（公告）號: CN109954140A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 蔡林濤;張佳麗;龔萍;孟曉青;孫枝紅;李文軍;鄧冠軍;李三朋;周理華
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00;A61P9/04
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 齊云

本發明提供了一種有機分子在制備腫瘤靶向、診斷以及治療試劑的應用。本發明所提供的有機分子中，通過甲川花菁素類/甲川花菁素類衍生物官能基使得本發明有機分子具有良好的腫瘤細胞線粒體靶向性；而卟啉/卟啉衍生物基可產生大量活性氧，具有光動力治療的功效；同時，二硫鍵可對腫瘤細胞中的還原型微環境產生響應，被高表達的谷胱甘肽特異性識別，發生斷裂，斷裂后分子內FRET效應消失，熒光信號產生較大變化，從而可對腫瘤進行的熒光成像診斷并實時監測反應進程。進一步的，該有機分子中，甲川花菁素類/甲川花菁素類衍生物官能基和卟啉/卟啉衍生物基具有協同作用，能夠產生協同放大的光動力效果，從而實現對于腫瘤的光動力治療。

技術領域

本發明涉及腫瘤診療制劑領域，具體而言，涉及一種有機分子在制備腫瘤靶向、診斷以及治療試劑的應用。

背景技術

熒光成像以其無創、實時、無輻射、高時空分辨等優勢已經發展成為一種重要的活體成像診斷方法。除了熒光小分子，量子點、碳納米管、石墨烯等納米粒子也都具有較好的熒光效果，而且可以作為載體搭建出復雜的納米診療顆粒。然而，納米顆粒在生物體內的長滯留時間以及潛在的毒性卻成為無法規避的問題，所以，熒光小分子仍然是一種醫藥領域極具發展潛力的造影劑。

在癌癥的治療方面，除了手術、放療、化療以及生物治療這四大類主流方法，光學治療已經成為重要的輔助治療方案，其中光動力治療(PDT)具有微創、低毒、恢復快、選擇性適應度高等優勢，并且隨著一系列光敏劑被批準進入臨床以及激光醫療體系的普及，光動力療法成為一種日漸成熟的新型治癌手段。

而達到對腫瘤的特異性識別，是確保腫瘤診療過程中靈敏度、準確性、降低藥物劑量、解決耐藥性及毒副作用所必須面對的挑戰。廣義上講，對于實體腫瘤的局部給藥、冷凍切除等基于外部設備的方法也屬于靶向治療，但顯然這類方法不適用于早期腫瘤，更不能保證治療的精準性。因此依賴特異性識別的分子主動靶向腫瘤具有更深遠的意義，而這一機制中，尋找到適宜的腫瘤部位靶點就顯得非常重要。分子識別的靶點本質上有兩大類：腫瘤部位特異性表達的蛋白分子以及基因片段，根據靶點所處部位的不同又可以分為細胞、亞細胞(細胞器)級別的靶向。線粒體是一種特殊的細胞器，對于真核細胞的能量代謝、氧自由基生成與細胞凋亡都起著重要作用，并且腫瘤細胞的發生發展往往伴隨著線粒體生物氧化功能的改變、線粒體激活介導的細胞凋亡途徑異常、線粒體DNA突變和缺失，腫瘤增殖過程與線粒體結構和功能之間這種緊密的聯系使得腫瘤更易受到對線粒體部位定點攻擊帶來的損傷，線粒體已經成為腫瘤治療的重要靶點。

目前臨床上的癌癥診斷與治療過程仍然是相對割裂的，如果能構建一種相對安全的診療一體化方案，對早期腫瘤、轉移瘤的及時抑制、實時監測以及癌癥的預后都是極為關鍵的進步。

對于腫瘤診療一體化的探索也從未間斷，現有癌癥診療一體化的研究大多是構筑具有多重功能納米顆粒-以量子點、碳納米材料、脂質體等作為納米載體，進一步包載具有靶向、診斷或治療作用的配體-來實現的。然而這種策略本身卻有幾乎無法避免的問題：納米顆粒在生物體內循環時間長，很難依靠機體自身的代謝過程清除干凈，有大概率的潛在致毒性。

在分子靶向線粒體治療腫瘤的研究方面，目前較多采用靶向分子將化療藥物攜帶進入腫瘤線粒體進行殺傷。然而這種方法多為破壞線粒體核酸，不能克服化療的耐藥性問題。

光動力治療兼有物理反應的實時、快速特點，并且由于線粒體內天然分布有較高水平的活性氧，使得它對活性氧的耐受度更低，即產生較少的ROS即可殺傷線粒體，進而加速腫瘤細胞的凋亡，而且不易產生耐藥性。

對于腫瘤具有靶向和光動力治療功效的分子試劑也成為了新的研究熱點所在，例如，現有技術(CN105566938A)就公開了一種線粒體靶向的七甲川吲哚花菁染料，該染料分子具有線粒體靶向性和光敏特性，能夠對腫瘤細胞進行光熱和光動力殺傷。

雖然如上現有技術的甲川吲哚花菁染料能夠起到一定的腫瘤靶向和光動力治療效果，然而，該染料分子在光動力治療上的效果仍不能令人十分滿意，而且該染料分子在腫瘤熒光成像方面，也無法達到滿意的效果。