[發明專利]p75ECD在制備用于治療心肌梗死的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810010685.6
• 申請日: 2018-01-05
• 公開（公告）號: CN109999178A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 陳良龍;方軍;周新富
• 申請（專利權）人: 陳良龍;周意;林祥
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P9/10
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

本發明屬于醫藥領域，公開了p75ECD在制備用于治療心肌梗死的藥物中的應用，尤其是涉及心肌梗死/心肌再灌注損傷的預防和/或治療方法，所述方法包括向需要的對象于再灌注之前給藥有效量的p75細胞外結構域(p75ECD)。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及神經營養因子受體p75的細胞外結構域的用途，特別是用于心肌梗死/心肌再灌注損傷的預防和/或治療方法。

背景技術

急性心肌梗死發生后，采取溶栓或者經皮冠脈介入等方法實施再灌注縮小心肌梗死面積是改善臨床預后的最有效策略。然而，臨床上心肌梗死的死亡率仍接近10％，慢性心力衰竭發生率則高達25％。除了缺血本身造成過多心肌細胞壞死外，缺血心肌在恢復血液灌注后，可能引起超微結構、功能、代謝及電生理方面發生進一步損傷，這是在缺血損傷基礎上再次引起的損傷，稱為心肌缺血/再灌注損傷(MIRI)，也是影響再灌注治療效果的重要因素。

目前，還沒有真正有效的心肌保護藥物或措施，這與心肌缺血及再灌注損傷復雜的病理生理過程有關。MIRI涉及氧化應激、鈣超載、炎癥反應等諸多機制。盡管動物實驗表明，通過藥物及缺血預處理和后處理等機械性措施，激活促細胞生存激酶，阻斷終末效應器，可以保護心臟。但是，迄今基于上述機制假說的臨床實踐均未能取得成功：再灌注時使用藥物減輕氧化應激、鈣超載及炎癥反應并未顯示有意義的心臟保護作用，經靜脈注射環孢霉素A阻斷終末效應器，也未能減輕心肌損傷，缺血后處理的臨床應用同樣未能成功。

中國專利申請公布號CN106466479A公開了腦源性神經營養因子前體蛋白(proBDNF)用作治療情感障礙的靶點，其中教導了proBDNF的受體p75NTR或片段p75ECD-Fc作為信號傳遞分子，也可用于治療情感障礙，例如抑郁癥和焦慮癥等。

PCT/CN2016/077412公開了神經營養因子受體p75的細胞外結構域(p75ECD)或其功能性片段、變體、類似物或衍生物用于治療和/或預防神經病癥，例如腦淀粉樣血管病(CAA)或tau蛋白病，以及用于診斷和/或預后阿爾茨海默病(AD)。該申請的內容并入本發明，引作參考。

現有技術雖已認識到p75ECD是一種神經保護因子，卻未明確提及其可保護心肌。

發明概述

本發明將p75ECD或其功能性片段、變體、類似物或衍生物應用于治療心肌梗死發生之后進行再灌注治療所發生的心肌再灌注損傷，達到保護心肌的目的。

本發明涉及p75ECD或其功能性片段、變體、類似物或衍生物在制備藥物中的應用，所述藥物用于預防和/或治療心肌梗死/心肌再灌注損傷。

根據本發明，p75ECD或其功能性片段、變體、類似物或衍生物是p75ECD或p75ECD-Fc融合體。

根據本發明，所述p75ECD-Fc融合體是重組肽。

根據本發明，所述重組p75ECD-Fc融合肽以0.1mg/kg對象體重至250mg/kg對象體重之間的劑量給藥。

根據本發明，所述p75ECD具有由SEQ ID NO:1提供的氨基酸序列。

根據本發明，所述p75ECD-Fc具有由SEQ ID NO:2提供的氨基酸序列。

根據本發明，所述p75ECD通過靜脈內、腹膜內、腦室內、鞘內或肌內注射來給藥。

本發明采用如下方案：

1)采用開胸結扎左主冠狀動脈(冠脈)法構建大鼠心肌梗死及再灌注損傷模型；

2)具體地，結扎冠脈心肌缺血45分鐘，松開冠脈再灌注24小時或28天；

3)干預方法：再灌注前5分鐘，經尾靜脈注射p75ECD；

4)檢測指標：