[發明專利]環酮并吡啶酮聯雜芳環化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202011248276.3
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN112778277A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 張瓊;劉小斌;李中堯;姚虞財;桓銳;葉艷;彭建彪;郭海兵
• 申請（專利權）人: 江西濟民可信集團有限公司;上海濟煜醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D471/04;C07D413/14;A61K31/444;A61K31/4709;A61K31/506;A61K31/501;A61K31/437;A61K31/438;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;何敏清

本發明屬于藥物化學領域。具體地，本發明涉及環酮并吡啶酮聯雜芳環化合物及其制備方法和用途。其結構如下列通式(I)所示。這些化合物或其立體異構體、外消旋物、幾何異構體、互變異構體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽及藥物組合物，可用于治療或/和預防由XIa因子(Factor XIa，簡稱FXIa)介導的相關疾病。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域。具體地，本發明涉及新的化合物或其立體異構體、外消旋物、幾何異構體、互變異構體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，以及含有它們的藥物組合物，它們是具有全新結構的凝血因子XIa(Factor XIa，簡稱FXIa)抑制劑。

背景技術

血栓栓塞病是人類和動物在存活期間，由血管內形成的異常血凝塊造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受損、血液改變和血流淤滯；是由許多不同疾病、不同原因引起的一組并發癥。由于各種基礎疾病的差異，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的臨床上可能表現為心肌梗死、中風、深度靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺栓塞、心房顫動和腦梗死等，尤其是以栓塞和梗塞為主要誘因的心梗、腦梗和肺梗，居各種死亡原因之首，全球每年奪走近1200萬人生命，接近世界總死亡人數的四分之一。

人體血液凝固過程由內源性途徑(intrinsic pathway)、外源性途徑(extrinsicpathway)和共同途徑(common pathway)組成，是通過系列凝血因子相繼被激活而后加強放大，最終形成纖維蛋白的一種凝血級聯反應。內源性途徑(又稱接觸激活途徑)和外源性途徑(又稱組織因子途徑)啟動生成凝血因子Xa(Factor Xa，簡稱FXa)，再經共同途徑生成凝血酶IIa(Factor IIa，簡稱FIIa)，最終形成纖維蛋白。促凝血(止血)與抗凝血(抗栓)在人體血液系統中互相對立并保持相對平衡。當體內抗凝纖溶系統功能降低，血液中凝血與抗凝血功能失去平衡時則出現凝血，從而引起血栓或栓塞。

隨著血栓形成機制的闡明，已經研究和開發出的抗血栓藥物主要有抗凝藥(如華法林和肝素等)、抗血小板聚集藥(如阿司匹林和氯吡格雷等)和溶栓藥(如尿激酶和瑞替普酶等)三大類。國內抗凝血藥物市場增長迅速，其中傳統品種如肝素類藥物依然占據主要份額，但市場規模逐漸趨于穩定。而新型治療藥物直接凝血酶(FIIa)抑制劑(如達比加群酯等)和活化的凝血因子Xa(FXa)抑制劑(如利伐沙班和阿哌沙班等)，表現出強大的市場活力，是肝素類藥物的有力競爭者。活化凝血因子(FXa)抑制劑的使用在迅速增長，因為它們的功效和安全性在預防和治療血栓栓塞性病癥如中風、肺栓塞和靜脈血栓栓塞癥(venousthromboembolism，VTE)等方面有良好表現。但隨之而來的是與出血相關的入院率和死亡率增加，這是抗凝治療的主要并發癥。2016年，僅在美國就有約117,000例住院患者因為FXa抑制劑相關出血而死亡，相當于每月有近2000例出血相關的死亡。因此，開發具有出血傾向小的抗凝藥物具有重要意義。

凝血因子XI(FXI)是維持內源性途徑所必需的一種血漿絲氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血級聯反應放大過程中發揮關鍵作用。在凝血級聯反應中，凝血酶可反饋激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量產生，從而使凝血級聯反應放大。因此，針對FXI靶點的藥物可阻斷內源性途徑并抑制凝血級聯反應的放大，從而具有抗血栓形成的作用。近年來，有關人類凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高與血栓性疾病發生相關的臨床資料，以及動物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓實驗研究表明，相比直接的FXa抑制劑，抑制FXI可能會出血風險更小，是抗栓防治的新靶點。