[其他]3-甲氧基-4.5-二羥基苯甲酸甲脂的環(huán)合反應方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85100439
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85100439B
• 公開（公告）日: 1988-08-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王斐云;朱曉文;烏錫康;徐繼斌
• 申請（專利權(quán)）人: 華東化工學院
• 主分類號: C07D317/48
• 分類號: C07D317/48;A61K31/335
• 代理公司: 華東化工學院專利事務(wù)所
• 代理人: 盛志范

本發(fā)明屬于有機化學雜環(huán)化合物領(lǐng)域，是關(guān)于3-甲氧基-4.5-二羥基苯甲酸甲酯的環(huán)合反應。

據(jù)報導〔藥學學報VO117NO1P23（1982年）〕、《聯(lián)苯雙酯》是我國治療慢性肝炎具有顯著療效的獨創(chuàng)藥物。是由沒食子酸經(jīng)酯化、單甲醚化、環(huán)合、溴化、縮合五步反應合成而得。但原環(huán)合反應不僅收率低，而且需使用價貴的二碘甲烷作環(huán)合劑，用量至少為理論量的兩倍以上，否則影響收率，該原料占總成本的50%，反應時間長達四十小時，成為《聯(lián)苯雙酯》生產(chǎn)過程的薄弱環(huán)節(jié)，也曾試驗用CH_２Cl_２代替二碘甲烷，在固體NaOH存在下，用DMF或DMSO作為溶劑，120℃加熱反應，但得棕黑色的反應混合物，分離不到純產(chǎn)物。

本發(fā)明在于：《聯(lián)苯雙酯》中間體3-甲氧基-4，5-二羥基苯甲酸甲酯的環(huán)合反應中，采用價廉的CH_２Cl_２作環(huán)合劑和堿金屬的碘化物〈KI，NaI等〉作催化劑進行環(huán)合反應，并用調(diào)節(jié)CH_２Cl_２和DMF溶劑的比例來控制反應溫度，使體系保持在85～90℃之間進行回流反應。

環(huán)合反應式如下：

實驗所用原料及規(guī)格如下：

3-甲氧基-4，5-二羥基苯甲酸甲酯〈簡稱單甲醚物〉，自制mp110-118℃〈其合成參見藥學學報VO117NO1P23（1982）〉

堿金屬碘化物：KI或NaIC、P或工業(yè)級

碳酸鉀：無水CP

DMF：工業(yè)經(jīng)4A分子篩脫水干燥至含水量＜0.3%

CH_２Cl_２：工業(yè)經(jīng)4A分子篩脫水干燥含水量＜0.3%

50%C_２H₅OH

實施例1

投料克分子比單甲醚物∶碳酸鉀∶碘化鈉＝1∶2.44∶0.42于干燥的500ml四口燒瓶中，先加入K_２CO₃16g，NaI3g和100mlDMF與40mlCH_２Cl_２，升溫回流約半小時后，于75℃左右，滴加單甲醚化物的DMF溶液，滴加時間15～30分鐘，加料期間為保持反應液不斷回流，可再補加適量CH_２Cl_２，滴加完畢后，在85～90℃攪拌保溫回流1～2小時，然后趁熱過濾，濾渣用少量CH_２Cl_２（約20ml）洗滌，濾液減壓蒸餾，蒸除大部份溶劑，還剩20ml左右溶液時，停止蒸餾（可回收溶劑170ml，其含水量如低于0.3%以下，可循環(huán)套用）加入熱的50%C_２H₅OH250ml，振搖至環(huán)合物全部溶解，然后緩慢冷卻至室溫，再置于冰箱中析晶，過濾得針狀結(jié)晶，烘干得環(huán)合物8g，mP86～89℃，平均收率79%（重復試驗50批）。

環(huán)合物可用下述方法進行分析：

薄板層析：層析硅膠〈青島海洋化工廠生產(chǎn)〉

展開劑：環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1

顯色劑∶碘蒸汽R₅＝0.73

元素分析：計算值%C57.14H4.76，實驗值%C56.87H4.53

相同的實驗操作條件相同的實驗操作條件，改變

改變反應溫度，得率如下：碘化物的配比，得率如下：

溫度℃產(chǎn)量（g）碘化鈉與單甲醚物克分子比產(chǎn)量（g）

604.80.59.0

809.21.08.8

1008.02.09.0

實施例2：