[其他]6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的制造方法

無效

• 申請號: 85101193
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85101193A
• 公開（公告）日: 1986-10-08
• 發明（設計）人: 卡普·杰格迪什·錢德;法賽爾·赫爾曼·皮特
• 申請（專利權）人: 吉斯特·布羅卡德斯
• 主分類號: C07D499/00
• 分類號: C07D499/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 羅英銘,劉元金

本發明所涉及的是一種制備6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法，它利用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物與亞硝基化劑在有一種無機酸或有機強酸以及溴的存在下所進行的反應來制造的。

對于某些細菌抵抗β-內酰胺抗菌素的能力與這些細菌產生并分泌β-內胺酶（B-lacfamase）的能力之間聯系的推測導致了人們對B-內酰胺酶抑制劑的大量研究工作。

由第7806126號荷蘭專利申請已知，青霉烷酸1，1-二氧化物及其鹽和酯具有實用的藥物學性質，例如用作存在于細菌中的B-內酰胺酶之有效抑制劑。在上述荷蘭專利申請中，敘述了一種通過青霉烷酸的氧化來制備青霉烷酸1，1-二氧化物及其鹽和酯的工藝方法。

在第8001285號荷蘭專利中敘述了另外一種制造青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法。在該申請中，先使6-氨基青霉烷酸進行重氮化-溴化反應，隨后將所生成的6，6-二溴青霉烷酸氧化成6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物并將后者脫鹵而制得青霉烷酸1，1-二氧化物。

在第83200541號歐洲專利申請中，敘述了一種用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物經重氮化一溴化反應制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物和6-α一溴青霉烷酸1，1-二氧化物混合物的工藝方法。混合物中二溴代物的相對量通常為80-90%一溴代物的相對量為10-20%。這樣制得的含溴化合物混合物可以被還原成青霉烷酸1，1-二氧化物，例如按第83200542號歐洲專利申請所述的方法進行還原。

在上述第83200541號歐洲專利申請中，6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物與6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的混合物是用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物在有溴化氫及溴存在下與一種亞硝基化試劑反應而制得的。該反應是在-20℃與30℃之間的溫度下，用至少等摩爾量的亞硝基化試劑，在有1-5當量的無機強酸或有機強酸存在下，在水和一種部分與水混溶或完全與水混溶的有機介質混合物中進行，該混合物或為真溶液，或為懸浮液，其中水的量為1-20%（體積比），水中含有溴化氫和溴，兩者的量至少為等摩爾。選擇性地，能使用某種輔助試劑，它能有助于重氮化中間產物溴化，其用量滿足，輔助試劑對原料氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的摩爾比變化從10%到至少相等。在上述歐洲專利申請的各實施例中，不論公開是否完全，6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物與6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的最大產率，以原始的6-氨基-青霉烷酸為基準計算則都不超過70%。

現已發現，將少量的醇添加到6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的重氮化一溴化反應混合物中，以制備純6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，能夠得到的產率比歐洲專利申請83200541所述產率高得多。因此，本發明所涉及的是一種用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物與亞硝基化試劑在有一種無機酸或有機強酸以及溴存在下進行反應來制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法，其特征在于，反應混合物中有一種醇存在。

如果使用本發明所提出的工藝方法，則能以90%的產率來制造純的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。同第83200541號歐洲專利申請所述的工藝方法相比，本發明將溴化物的產量相對地提高30%左右。這意味著，在舊工藝方法制備時，溴化物的成本要比用本發明的工藝方法制造的二溴代化合物高30%。本發明的實施例3和實施例6，作為例子說明了產率的增加。在保持所有的其它反應條件相同時，添加少量甲醇使6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的產率從53%增加到90%。

另外，本發明工藝方法的回收步驟一般要比上述第83200541號歐洲專利申請中所述工藝方法的回收步驟更簡單。在該歐洲專利申請中，必需用共沸蒸餾法或用真空蒸發法除去可與水混溶的溶劑，否則，若從水層中萃取產品就會引起麻煩。由于本發明的反應是可以在與水不混溶的溶劑中進行的，例如在二氯甲烷中進行，所以，就不再需要除去水溶性溶劑步驟，這對大規模化工生產來說是一個重要的特性。

本申請的另一個優點是，所制得的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物具有高的純度。因此，最終所需的產品，即青霉烷酸1，1-二氧化物也就具有高的純度。這是用于制造藥物的化合物之重要特性。另外，用本發明的工藝方法所制得的是純6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，而且不混有6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物，這對最終產物產品質量也會產生好的影響。