[其他]2-羥基苯基苯丙酮的合成方法

無效

• 申請號: 85102275
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85102275B
• 公開（公告）日: 1987-06-17
• 發明（設計）人: 陳恒昌;劉振忠;張廣明;稽耀武;郭彥春;黃志新;朱愛東;魏曉晨
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07C97/10
• 分類號: C07C97/10;A61K31/135;C07C49/82
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本發明涉及作為最終產品心律平的中間體： 2-羥基苯基苯丙酮的合成方法。

西德專利(Ger.offen)2,001,431中公開的抗心 律失常新藥心律平(Propafenon，又名Rytmonorm) 的合成，是以2-羥基苯基苯丙酮為原料，經過與環 氧氯丙烷醚化，再與正丙胺進行胺化，最后加入鹽酸 制得心律平。

廣州市醫藥工業研究所于1982年設計一條合成 心律平工藝路線〔見上海醫藥工業研究院，徐開、段 上道、程玲云、錢夏莉編寫“有機藥物合成手冊”(補 編)，80頁〕只公開合成心律平的反應式，其關鍵中間 體2-羥基苯基苯丙酮(IV)是以苯酚和乙酸酐為原 料，經過酰化，付瑞斯重排，縮合，鈀碳催化氫化等步 驟制得，其反應式為：

由(IV)再經醚化，胺化，成鹽等步驟制得心律 平。該方法存在反應步驟多，付瑞斯重排產生對位異 構物，要用價貴難得的鈀碳催化劑和催化氫化操作技 術不易掌握等缺點。本發明的目的在于提供一個能 克服這些缺點的新的合成心律平中間體2-羥基苯 基苯丙酮的方法，本發明是通過以下的合成路線來達 到該發明的目的的；用苯酚(I)和芐基丙二酸二乙酯 (II)為原料經縮合反應成環狀化合物(II)，(II)經堿 性加熱水解生成(IV)，(IV)與環氧氯丙烷醚化生成 (V)，(V)與正丙胺反應生成(VI)，最后加入鹽酸生 成心律平(VII)，其反應式為：

2-羥基苯基苯丙酮(IV)是合成抗心律失常新藥 心律平的關鍵中間體。新的合成方法省去了付瑞斯 重排反應，避免了異構體的產生，不用價貴難得的鈀 碳催化劑。由此新工藝合成心律平(VII)的突出優點 是反應步驟少，反應條件溫和，產品易于分離提純，操 作簡便，收率高成本低。

實施例

將25克芐基丙二酸二乙酯及9.6克苯酚加入反 應瓶中，裝上溫度計和冷凝器，逐漸加熱升溫至 310℃，停止反應(生成的乙醇可不斷蒸出)。將反應 物倒入甲苯中，冷卻，結晶，抽滬，干燥得產品(III) 20.2克，收率80％，熔點200-202℃。

將產品(III)20克加入反應瓶中，加入12％堿性 水溶液600毫升，加熱回流15小時，通入二氧化碳至 酚游離出來，用甲苯提取。提取液經干燥后先蒸出甲 苯，再減壓蒸餾收集190-201℃/8mmHg的餾分， 得產品(IV)14.4克，收率80％。

將產品(IV)4.6克加入反應瓶中，加入40毫升 甲醇鈉溶液(含0.6克鈉)及10克環氧氯丙烷，加熱 回流反應4小時，蒸去未反應的環氧氯丙烷。殘余物 加入4毫升正丙胺，加熱回流反應2小時，蒸去未反 應的正丙胺。剩余物加入1N鹽酸40毫升煮沸1小 時，冷卻、抽濾，再用乙醇重結晶，干燥后得心律平 (VII)4克，收率52％，溶點170-172℃。