[其他]制備免疫刺激劑酰三肽的方法

無效

• 申請號: 85102340
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85102340A
• 公開（公告）日: 1986-10-15
• 發明（設計）人: 杰弗里·李·艾夫斯;弗蘭克·克里斯琴·西阿瓦利諾
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07K5/08
• 分類號: C07K5/08;A61K37/02;A61K39/39
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南,李雒英

本發明是關于新的酰三肽作為免疫刺激和抗菌劑的用途;它的藥用鹽;中間體及其制備方法。

較新的免疫藥物學領域，特別是涉及免疫調制的部分正在迅速發展。對包括四肽，特天素在內各種天然化合物作了研究，化學上已知的有N²-〔1-（N²-L蘇氨酰-L賴氨酰基）-L-脯氨酰基〕-L-精氨酸。合成肽糖衍生物已引起許多注意，特別是通稱為胞壁酰二肽的化合物。在作為免疫調制劑特別是免疫刺激劑研究過的化合物的大量摘要中，人們注意到：

Dukar????et????al.，Annu.Rep.Med.Chem.，

14，146-167（1979），Lederer，J.Med.Chem.，

23，819-825（1980）and????to????J.Kralovec，

Drugs????of????the????Future，8，615-638（1983）。

免疫刺激劑肽化物在許多專利說明書中都有描述。

L-丙氨酰-α-戊二酸N-酰基二肽于1981年1月15日公布于德專利3，024，355中。

含有D-丙氨酰-L-谷氨酰部分或L-丙氨酰-D-谷氨酰基部分的四，五肽分別公布于1981年2月4日的英國專利2，053，231和1981年1月8日公布的德國專利3，024，281中。

C-末端氨基酸是賴氨酸或二氨基庚二酸的N-酰基-L-丙氨酰-α-D-谷氨酰基三肽衍生物，公布于1981年1月15日，德國專利3，024，369中。

由N-乳酰丙氨酰谷氨酰基，二氨基庚二酸和羧甲基氨組成的乳酰四肽公布于1980年5月28日歐洲專利11283中。

另外，具有式A的免疫刺激劑聚肽及其羧基和氨基被保護了的衍生物已公開在美國專利4，311，640和4，322，341;歐洲申請25，482;50，856;51，812;53，388;55，846和57，419中。

式中R¹是氫或酰基;R²特別是氫，低烷基，羧甲基，芐基;R³和R⁴各是氫，羧基，-CONR⁷R⁸，其中R⁷是氫，低烷基或被羥基取代了的低烷基;R⁸是單一或二羧基低烷基;R⁴和R⁵中之一是氫時，R⁵是氫或羧基，否則是羧基或-CONR⁷R⁸;R⁶是氫;m是1到3，n是0到2。

在公開的現有技術中沒有一個聚肽有一個堿性氨基酸在上式中的不定的R⁴所在的位置上。

Kitaura et al.，醫藥化學，25，335-337（1982）報導N²-（γ-D-谷氨酰基）-內消旋-2（L），2′（D）-二氨基庚二酸作為能夠引出式〔A〕化合物的生物特性的最低限度結構。其中n是1;R¹是CH₃CH（OH）-CO-;R₂是CH₃;R³和R⁵各是COOH;R⁴是-CONHCH₂COOH;R⁶是H。上述式（A）化合物稱為FK-156。

新的式Ⅰ酰三肽

及其藥用鹽是高效的免疫刺激劑或免疫調制劑和抗菌劑。在上式中：

R°為1到6個碳原子的烷基，x是從1-4的整數。

本發明也包括了作為生產式（Ⅰ）化合物中間體的某些化合物。這些中間體的分子式為（Ⅱ）和（Ⅲ）。

式中R°是1-6碳的烷基;

Y¹，Y²和Y⁴各是一個羧基保護基團;

Y³是一個羧基保護基或

其中x是1至4的整數;而Y⁵是一個氨基保護基團。

至于談到所說化合物的藥理活性，組成式Ⅰ化合物的氨基酸部分的方位具有特殊意義。在具有上述分子式所示的立體化學性質的Ⅰ式化合物中觀察到了最強的活性。以天然氨基酸為基準，將立體化學指定為D-或L-，的立體化學部分可以是D-或L-，兩種差向立體異構體都賦予在其它位置表明有立體化學性質的式Ⅰ化合物強活性。