[其他]羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 85103105
• 申請日: 1985-04-25
• 公開（公告）號: CN85103105B
• 公開（公告）日: 1988-12-07
• 發明（設計）人: 讓·雅克·貝特朗
• 申請（專利權）人: 里昂利發制藥廠
• 主分類號: C07D335/06
• 分類號: C07D335/06;A61K31/38
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 辛敏忠,顧柏棣

本發明有關式（Ⅰ）所示的羥基-4-2H-1-苯-并噻喃-2-酮及它們的制備和含有它們的組合物。

這些化合物用下式表示：

其中當R₁是氫時，R可以是與AR′結合的四氫萘基;R和R₁可以形成一個羰基;當R₁是氫時，R可能是羥基;AR是被鹵素取代和未取代的聯二苯或苯氧基苯基;AR′是取代或未取代的苯基，它可與R形成四氫萘基，和噻吩基。

這些化合物可以根據下述的方法之一得到。

當式（Ⅰ）中的RR₁＝0時，產物是由羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮與式（Ⅱ）化合物反應得到：

這個反應在如;乙醇、二噁烷等溶劑中，有縮合劑哌啶存在下，沸騰若干小時。

當式（Ⅰ）中R＝H，R₁＝OH時，用甲醇、二甲基甲酰胺或二者之一與水的混合液作溶劑，借助氫硼化鈉還原式（Ⅰ）化合物，其中RR₁＝0。

當R與AR′是一個四氫萘基和R₁是氫時，式（Ⅰ）中相應的化合物是羥基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮與下式的化合物反應制備的：

（Ⅲ）

有硫酸存在時，在醋酸溶劑中于20℃-150℃間進行反應。

當R＝OH或R和AR′是一個四氫萘基，和R₁是氫時，這類化合物以一種非對映異構體的混合物形式存在，這在薄層層析或高壓液相層析中顯示出來。

本發明的產品具有很多令人感興趣的性質。特別是作為抗凝固劑的作用，這在殺野生鼠（學名：RattusNorvegious）試驗中充分顯示出來。

為此，含劑量50PPm被研究物的淀粉和面粉混合物作為誘餌測試。每3天喂成年雄的或雌的鼠一次這種誘餌，通過測定其死亡率來檢驗其效率，結果見下面表Ⅰ中。

表Ⅰ

對鼠RattusNorvegious（一種對殺鼠靈敏感品系）的

致死活性

化合物劑量處理時間死亡率

150ppm3天10/10

250ppm3天10/10

350ppm3天10/10

450ppm3天10/10

550ppm3天10/10

650ppm3天10/10

750ppm3天10/10

850ppm3天10/10

（殺鼠靈（Coumafne）＝羥基-4-（苯基-1-氧代-3-丁基）-3-2H-1苯并噻喃-2-酮）

這些化合物只處理一天也導致大鼠100%地死亡，這在下面的表Ⅱ中已示。

另一方面，經試驗證實本發明的噻喃衍生物（如：式Ⅰ）優于相應的吡喃衍生物，顯示出意想不到的效果。事實上，已經知通了在3位上被

表Ⅱ

取代的羥基-4-香豆素衍生物是一類具有很強抗維生素K效能。從而被用來作殺鼠劑。門茨爾（Mentzer）的工作（生化簡報25期，379-383頁Bull.Soc.Chim.Biol.25.Pages379-383.1943）從另一個角度指出：敗壞翹搖素（dicoumarol）的雜環中的氧被硫代替后生成了一個不活潑的產物。這結果已為殺鼠靈（caumafne）和它的含硫同系物硫殺鼠靈所證實。下面表Ⅱ再匯集其結果。

表Ⅲ

根據例1，與其含氧相等量的（A）比較，（溴-4′-聯二苯-4）-3，四氫-1-2-3-4-萘基-1）-3，羥基-4，2H-1-苯并噻喃-2-酮有明顯優于A的活性。對Rattusrattus（一種能抗殺鼠靈的品系）;Musmusculus（一種對殺鼠靈敏感的品系）和另一種Musmusculus（一種抗殺鼠靈的品系）進行藥物試驗，其結果見下列三個表：

上述表中的讀數表明與分子式（Ⅰ）相應的化合物，由于有苯并噻喃環與其它苯并吡喃相比有較高的活性。

另一個意想不到的效果就是本發明的化合物與它們含氧的同系物相比毒性要小，特別是對非嚙齒動物毒性要小，作為例子，下面敘述一個在小獵兔犬（Beagle）上的試驗：