[其他]制備甘油醚磷脂的方法

無效

• 申請號: 85103123
• 申請日: 1985-04-23
• 公開（公告）號: CN85103123A
• 公開（公告）日: 1986-10-22
• 發明（設計）人: 曼弗雷德·布羅因爾;迪特爾·施米特
• 申請（專利權）人: 霍夫曼·拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英,巫肖南

本發明涉及有下列通式的特殊磷酸甘油醚：

（R¹，R¹和R³殘基中有兩個代表直鏈上至少有8個C原子的C_10-30烷基，這些殘基中至少有一個是由至少2個C_1-3烷基殘基取代之，并且兩個殘基中C原子的總數大于20;第三個殘基是-P（O）（O^-）OR⁴，其中的R⁴代表被季銨基團取代的低級烷基或C_5-7環烷基，或者是含有二-（低級烷基）取代氮原子的C_5-7環烷基殘基。）

烷基殘基R¹、R²和R³最好是烴基。這類烴基的例子是具有下列結構式的殘基：

其中n是0-4的整數，如象四氫牛兒基，六氫法呢基，特別是二氫植基。

殘基R³的例子包括有三-（低級烷基）-氨-低級烷基，如三甲基氨基乙基和三甲基氨基丁基;另有三-（低級烷基）-氨復鹽-C_5-7-環烷基，如三甲基氨基環乙基;以及N，N-二-低級烷基-C_4-6-氮雜環烷基，如N，N-二甲基-氮雜環乙基。存在于殘基R³的季銨基也可由5-7個原子的雜環上的氮原子形成。這樣的殘基R³的例子有（N-低級烷基-氮雜環乙基）-低級烷基，如（N-甲基-氮雜環乙基）-乙基。“低級”這個詞是特指具有1-6個C原子的殘基，如甲基、乙基、丙基、丁基。

（Ⅰ）式化合物的更好的基團包括R¹，且R¹代表在直鏈上至少有8個碳原子的C_10-30烷基，每一個均被至少兩個C_1-3烷基殘基所取代。

較宜的R⁴是2-（三甲胺）乙基，4-（三甲胺）丁基，4-（三甲胺）環己基和N，N-二甲基-4-氮雜環己基。

依據于本發明的式（Ⅰ）化合物的制備，是將有通式（Ⅱ）的甘油醚：

（其中：殘基R¹¹、R²¹和R³¹中的一個代表氫，其余的殘基代表如上限定的C_10-30烷基）

a）在堿存在時，與氯氧化磷反應，之后再與醇R⁴OH反應，式中R⁴具有上面給定的意義;或

b）在堿存在時，與法構成：

（其中m是2或3）的化合物反應，其后再與三-低級烷基胺反應。

這里用的堿特別考慮是有機堿，例如三乙胺，吡啶，或丁力丁這樣的叔胺。此反應適宜在一種隨性有機溶劑，如苯或甲苯等烴，或如氯仿這樣的氯化烴中進行。反應亦宜于在低溫下，如在0℃到室溫的條件下進行，為此，當化合物Ⅱ與氯氧化磷反應時，后者適于在低溫，如在-78℃到+10℃時加入。

結構式Ⅰ的化合物可用于制造膠體溶液體系，如脂質體和混合膠囊溶液，例如用于使脂溶性藥物以相似于天然卵磷脂的方式，在水體系中的增溶。

同天然卵磷脂比較，結構式Ⅰ的化合物具有更大的化學穩定性。此外，與天然卵磷脂所不同的是，它們能以化上學均一的形式為制得。

為了制造混合的膠囊，這種新的化合物尤其可與膽烷酸類及其鹽結合，這些膽烷成為膽酸、甘膽酸、牛磺膽酸，脫氧膽酸、脫氧甘膽酸、鵝脫氧膽酸等。

依據本發明的化合物而制造的脂質體和混合膠囊溶液，可用于增溶難溶于水或不溶于水的藥物，象苯并二氮雜，包括苯甲二氮、硝基安定、氟硝基安定、溴氮雜、及medazepam等;另外象脂溶性維生素，如維生素A、D、E和K。依據本發明的化合物制得的脂質體和混合膠囊溶液可含有糖、可有單糖和雙糖、如葡萄糖、果糖、蔗糖;也可含有糖樣多聚醇，如山梨醇或混合二甲苯，以增強其穩定性。

結構式Ⅰ的化合物以內鹽形式存在。它們含多個手征性中心，因此存在有多種對映體形式，這些也是本發明的目的。

結構式Ⅱ的化合物可由甘油衍生物作原料制備，如在實施例中所詳細述及的，其中的一個或兩個羥基要被保護起來。

通過下列實施例，對未發明作進一步的闡述。

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