[其他]制備2-(N-取代的胍基)-4-雜芳基噻唑抗潰瘍劑的方法

無效

• 申請號: 85103265
• 申請日: 1985-04-27
• 公開（公告）號: CN85103265A
• 公開（公告）日: 1986-12-10
• 發明（設計）人: 勞倫斯·阿倫·賴特
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/425;//;27732;23364)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南,李雒英

本發明是有關新化合物2-（N-取代的胍基）-4-雜芳基噻唑的制法。其中：上述胍基是一取代的、二取代的或三取代的，上述雜芳基取代基是咪唑-4-基、噻唑-4-基，或1，2，4-三唑-5-基。這些化合物有如同抗分泌劑，組胺-氫受納體拮抗藥的活性，和/或有如同酒精引起的胃潰瘍抑制劑的活性，并且在抑制（即預防和治療）哺乳動物包括人的胃潰瘍中是有效的。

慢性胃潰瘍和十二指腸潰瘍，通稱胃潰瘍是普通的疾病，對這些疾病，各種治療方法，包括飲食規律措施、藥物療法和外科療法均可隨病情而采用?？捎糜谥委熚杆徇^多和胃潰瘍特別有價值的治療劑是組胺-氫受納體拮抗藥，其起到阻止動物體內氫受納體位置上生理活性化合物組胺的作用，從而抑制了胃酸分泌。通過對本發明的許多化合物抑制酒精引起的鼠的潰瘍的測定，進一步反映出本發明的化合物在抑制胃潰瘍中的臨床價值。

在1983年2月22日公布的美國專利4，374，843中Lamattina和Lipinski公開了一種用于治療胃酸過多和胃潰瘍的化合物2-胍基-4-雜芳基噻唑，該化合物的結構式如下：

其中：X是S或NH;Y是CH、CCH₃或N;R是H、CH₂OH、（C₁-C₆）烷基、Ph（CH₂）_X或NH₂，其可隨意被烷基化或?；?Ph是苯基或單取代的苯基，X是2到4的整數。

在1984年3月6日公布的上述發明人的美國專利4，435，396中，公開了2-胍基-4-（2-取代的氨基-4-咪唑基）噻唑，其結構式為（Ⅻ），其中X是N，Y是CH，R是NH₂，其隨意被某些烷基或苯基烷基單取代或二取代，該化合物用于治療胃潰瘍。

本發明是關于結構式（Ⅰ）的新化合物2-（N-取代的胍基）-4-雜芳基噻唑或其在醫藥上可用的酸加成鹽。

其中：

或者X是NH，Y是CH或N，或者X是S，Y是CH;

R¹可是直鏈或支鏈的（C₄-C₁₀）烷基，或R¹是（R³）₂C₆H₃或（R³）₂Ar（CH₂）_n，其中n是1到4的整數，R³基可相同或不同，是H、F、Cl、Br、I、CH₃、CH₃O、NO₂、NH₂、OH、CN、COOR⁵或OCOR⁵，而R⁵是（C₁-C₃）烷基;Ar是苯基、萘基、呋喃基、噻嗯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或咪唑基的殘基;

R²是H或（C₁-C₄）烷基;或當R¹和R²與連接它們的氮原子在一起時，形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代，或4-甲基哌嗪基R⁴是H、（C₁-C₅）烷基、NH₂或CH₂OH。

上述各種情況，括號中的碳原子數指的是基團中碳原子的總數。碳鏈可是直鏈或支鏈。

醫藥上可用的酸加成鹽是有一到三個當量的酸的加成鹽，特別是一個或二個當量酸的那些加成鹽。適用的酸包括，例如HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃SO₃H、對甲苯磺酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸和檸檬酸，但不限于這些酸。關于上述通用的鹽羅列的表，參見Berge等在J.Pharm.Sci.（66，1-19（1977））上發表的文章。

由于這些化合物或它們的鹽容易制備，和正如在抑制酒精引起的潰瘍試驗中所表示的高度的抗分泌活性、組胺-氫拮抗活性和/或保護細胞活性，所以結構式（Ⅰ）的優先選擇的化合物是：

（1）式（Ⅸ）的化合物