[其他]制備乙醛酰亞精胺的新方法以及它在15-脫氧斯柏格埃林有關(guān)化合物制備上的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85103298
• 申請日: 1985-04-30
• 公開（公告）號: CN85103298A
• 公開（公告）日: 1987-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梅田芳久;守口誠;中村輝也;藤井昭男;梅沢浜夫;竹內(nèi)富雄
• 申請（專利權(quán)）人: 寶酒造株式會社;日本化藥株式會社
• 主分類號: C07C103/44
• 分類號: C07C103/44;C07C103/87
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 劉元金,羅英銘

本發(fā)明是關(guān)于制備N-[4-（3-氨丙基）氨丁基]-2，2-二羥基-乙酰胺（Ⅱ）[以下稱為乙醛酰亞精胺（glyoxylylspermidine）]的方法，所述化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

乙醛酰亞精胺（Ⅱ）是合成抗癌物質(zhì)斯柏格埃林（Sperualin）有關(guān)化合物有用的中間體，而且它本身還具有免疫調(diào)節(jié)作用。本發(fā)明還涉及利用乙醛酰亞精胺來制備抗癌（抗腫瘤）物質(zhì)-N-[4-（3-氨丙基）氨丁基]-2-（ω-胍基脂肪酰胺）-2-羥基乙酰胺（ⅩⅤ）[以下稱為15-脫氧斯柏格埃林（15-deoxy????Spergualin）有關(guān)化合物]，該化合物的通式如下：

式中n為6～8的整數(shù)。

以前本發(fā)明人曾提出通過水解抗癌物質(zhì)斯柏格埃林（Spergualin）來制備乙醛酰亞精胺的方法。斯柏格埃林（Spergualin）是從芽孢桿菌屬的側(cè)孢芽孢桿菌（Bacillus Late rosporus）BMG162-αF₂[保管在發(fā)酵研究所，編號5230（Fermentation Research Institute Under No.5230）]營養(yǎng)液中得到的[日本專利申請公開No.52263/1984（Japanese Patent Application Kokai（Laid-open）No.52263/1984）;抗菌素雜志，No.34，1622（1981）（The Journal of Antibiotics，No.34，1622（1981）]。此外，本發(fā)明人還提出過以3-氨基-1-丙醇作為原料之一，制備乙醛酰亞精胺的完整合成方法[Japanese????Patent????Application????Kokai（Laid-open）No.192347/1982;The????Journal，NO.34，1625（1981）]。

這些制備乙醛酰亞精胺的方法都是很好的，但從大量生產(chǎn)和工業(yè)生產(chǎn)的低成本來考慮，這些方法都還存在一些問題。

以天然物質(zhì)斯柏格埃林（Spergualin）為原料的第一個方法中，從微生物營養(yǎng)液得到的斯柏格埃林（Spergualin），其純化與分離十分麻煩，以致很難得到大量的斯柏格埃林（Spergualin）。

以3-氨基-1-丙醇為原料的第二個方法中，另一原料二羥乙酸（Ⅲ）很難得到。

而且，該法還需要引入和脫去醛保護(hù)基，因此操作十分麻煩。可以保護(hù)醛基的衍生物有：縮醛、硫代縮醛、腙、肟和二酰基衍生物。

一般保護(hù)二羥乙酸中醛基的方法很麻煩，因此大量生產(chǎn)存在許多問題。

本發(fā)明目地之一是提供簡便的合成乙醛酰亞精胺的方法。另一目的在于利用得到的乙醛酰亞精胺來制備15-脫氧斯柏格埃林（15-deoy????Sperg????ualin）有關(guān)化合物。

簡單地說，本發(fā)明的目的在于研究式（Ⅱ）所示的乙醛酰亞精胺的制備方法。

該方法的特點(diǎn)是使通式（Ⅰ）所示的化合物中，適當(dāng)?shù)奶?碳鍵進(jìn)行選擇性氧化裂解。

式中R代表羥基或氨基，但兩個R不得同時為氨基，R代表氫分子、可被取代的烷基、羧基、烷氧羰基或可被取代的氨基甲酰基。

為了克服一般方法存在的問題，本發(fā)明人廣泛研究了制備乙醛酰亞精胺的新方法，最終建立了一個合成工藝簡單，并且既不要保護(hù)醛基，又不要脫去醛保護(hù)基的新方法。因此，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。

根據(jù)本發(fā)明方法的反映歷程，由通式（Ⅰ）所示的原料化合物，通過氧化裂解可得到化合物（Ⅱ），氧化裂解不影響取代基R²。該氧化反應(yīng)本身是制備醛或酮的著名反應(yīng)，反應(yīng)是通過相鄰的二醇或相應(yīng)官能團(tuán)的碳-碳鍵氧化裂解而進(jìn)行的。常用的試劑或方法均可應(yīng)用于本發(fā)明。高碘酸是廣泛用于制備通式（Ⅰ）化合物的反應(yīng)試劑。當(dāng)通式（Ⅰ）中兩個R¹均為羥基時，可從下述試劑中選擇合適的試劑與高碘酸一起使用：四醋酸鉛、亞碘酰化合物、氧（催化劑有機(jī)酸鈷（Ⅱ）鹽存在下）、過氧化硫酸-銀（Ⅰ）鹽、硝酸鉈（Ⅲ）、乙氧基鉈（Ⅰ）、酸式硫酸鈰（Ⅳ）、鉍酸式鹽、過氧化鎳等。

所需要的反應(yīng)條件隨使用試劑不同而改變。例如水、醋酸、三氯醋酸、甲醇、乙醇、乙醚、二噁烷、苯、芐腈、乙腈、吡啶、4-氰基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、氯苯、四氫噻吩砜等，可單獨(dú)作為反應(yīng)試劑，也可結(jié)合使用。反應(yīng)溫度的變化范圍較大，例如可從0℃直到所用試劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)時間也根據(jù)各個反應(yīng)條件而改變，通常從幾分鐘到數(shù)天。