[其他]新的血小板凝聚抑制劑-1，5-苯并硫氮雜衍生物的制備

無效

• 申請號: 85103395
• 申請日: 1985-05-14
• 公開（公告）號: CN85103395A
• 公開（公告）日: 1986-12-10
• 發明（設計）人: 武田干男;大石篤郎;中島宏通;長尾拓
• 申請（專利權）人: 田辶制藥株式會社
• 主分類號: C07D281/10
• 分類號: C07D281/10;C07DA61K31/55
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英,巫肖南

本發明涉及一類新穎的1，5苯并硫氮雜衍生物和它的制備方法。特別是具有下列分子式（Ⅰ）的化合物，或是由（Ⅰ）與制藥用酸形成的鹽：

式中R¹和R⁴是：

a）R¹是低級烷基或低級烷氧基，和R⁴是低級烷基，低級烷氧基，氟，芐氧基，羥基或低級烷硫基，或是

b）R¹是低級烷基，和R⁴是氫，或是

c）R¹是羥基，和R⁴是低級烷基，氟，羥基或低級烷硫基：R²是氫，低級烷酰基或苯甲酰基;和R³是低級烷基。

美國專利3，562，257公開了包括7-氯-1.5-苯并硫氮雜衍生物如2-（4-甲氧基苯基）-3-羥基（或乙酰氧基）-5-〔2-（二甲氨基）乙基〕-7-氯-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜-4（5H）-酮在內的各種苯并硫氮雜卓衍生物。該專利也講了這些苯并硫氮雜卓衍生物具有抗抑制的，安定的和/或冠狀血管舒張的活性。

另一方面，目前已知，血液內的組份，尤其是血小板中凝血因子與血管壁的相互作用是引起血栓形成的原因。如在受損的血管中，循環的血小板接觸到暴露的內皮下組織（如膠原），即釋出血小板凝聚-激活物。這些激活物質能使循環血小板相互粘集，在損傷處血小板聚集成堆被纖維蛋白固定，結果形成血栓。因此具有抑制上述過程的血小板凝聚-抑制劑的開發對治療血栓形成個非常重要。

我們的許多研究結果之一，是發現在本發明中化合物（1）或其制藥用酸形成的鹽具有抑制血小板凝聚活性的效力和作為一種抗血栓形成劑的用途。如果評價一種試驗化合物在鼠類或人類血小板對膠原引起血小板凝聚的抑制作用是從IC₅₀來說。（即對膠原引起血小板凝聚的抑制作用達到50%所需的被試驗化合物的濃度），（一）-順-2-（4-甲基苯基）-3-羥基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜-4（5H）-酮（鹽酸鹽）的IC₅₀是0.1μg/ml（鼠類血小板）或0.003-0.03μg/ml（人類血小板），而乙酰水揚酸（即阿斯匹林）的IC₅₀約是45μg/ml（鼠類血小板）或約20μg/ml（人類血小板）。

本發明的化合物的代表實例包括在式（1）中，R¹是一至四碳原子的低級烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，或一至四碳原子的低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，和R⁴是一至四碳的低級烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，一至四碳的低級烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，氟，芐氧基，羥基或一至四碳原子的低級烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基;R¹是一至四碳原子的低級烷基，和R⁴是氫;或R¹是羥基，和R⁴是一至四碳的低級烷基，氟，羥基和低級烷基硫基;R²是氫、二至五碳原子的低級烷酰基如乙酰基丙酰基，丁酰基，異丁酰基或戊酰基，或苯甲酰基;和R³是一至四碳原子的低級烷基如甲基，乙基，丙基或丁基。