[其他]1-取代氮雜環丁烷-3-醇衍生物的制備

無效

• 申請號: 85104078
• 申請日: 1985-05-28
• 公開（公告）號: CN85104078A
• 公開（公告）日: 1986-11-26
• 發明（設計）人: 德里克·亞歷山大·伍德;保羅·霍華德·布林納
• 申請（專利權）人: 國際殼牌研究有限公司
• 主分類號: C07D205/04
• 分類號: C07D205/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 俞輝君,戴真秀

本發明涉及一種生物活性化合物的中間體，1-取代氮雜環丁烷-3-醇衍生物的制備過程。

例如，從有機化學雜志37，3953（1972）已知1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-醇能由二苯甲基胺和3-氯-1，2-環氧丙烷在甲醇中反應來制備。然而，對一條經濟上實用的合成路線來說，引入二苯甲基是很不方便的，因為這一基團的大小極大地增加了要進行反應的物質的體積而且只有當它的保護功能不再需要時才能除去。從經濟上說很需要用一種體積較二苯甲基小的保護基，但是先前發表的一些嘗試將3-氯-1，2-環氧丙烷與一個伯胺如芐胺反應都不能得到一定產率的所需要的環合的氮雜環丁烷產物。

申請者發現，應用一種水性反應介質，有可能從環氧鹵化物和體積較小的胺，如芐胺，得到1-取代氮雜環丁烷，且產率亦好。這一過程構成了聯合王國未決專利申請8312104號的主題。在那份專利申請書中所敘述的試驗說明，當用有機溶劑像乙腈、甲醇、丁醇和乙二醇作為反應介質時，不能形成氮雜環丁烷，但是應用含水反應介質時，環合成氮雜環丁烷便能實現。申請者現在意外地發現，雖然以往的工作中用有機溶劑來實現環合是失敗了，但如用三乙胺來代替含水反應介質作為溶劑時，不僅能生成環合的氮雜環丁烷，並且產物的產率也能相當地增進。此外，看來三乙胺在使增進產率上有意想不到的特有性;用別的叔烷基胺不能生成任何氮雜環丁烷產物。而且，三乙胺不僅在促進環合反應上很明顯是獨一無二的，在商業上來講也是十分方便的，由于它的沸點（89℃）對回流反應很方便。進一步，三乙胺能有效地除去在環合反應時產生的鹵化氫，成胺鹵化氫鹽沉淀，而且這種沉淀還能帶出在環合反應中有時生成的不必要的付產物，即任何非環合的聚合物。

按此，本發明提供了如式Ⅰ的1-取代氮雜環丁烷-3-醇衍生物的制備方法：

其中R₁代表一個芳甲基，R₂表示一個氫原子或一個烷基，芳基或芳烷基其中烷基部分含有多至8個碳原子，方法為將式Ⅱ的氨基醇，其中

Hal表示一個鹵原子，在三乙胺溶液中環合。

優選的是R₁基團表示一個單芳甲基，適宜的為芐基;R₂表示一個氫原子;Hal表示一個氯原子。

氨基醇Ⅱ環合成氮雜環丁烷Ⅰ適宜在升高的溫度下進行，例如從50°至150℃，最好是在反應混合液的沸點回流。還發現在含有相轉移催化劑特別是含有碘離子的相轉移催化劑時，環合反應能有效地加快。適宜的相轉移催化劑包括四烷基銨鹵化物，特別是碘化物，就像四丁基銨碘化物。催化劑的量並非關鍵性的;低限為通常0.1克分子%（0.1mole%）即能有效地增加反應速率;高限通常是由在三乙胺反應介質中的溶液度所決定，一般為約百分之1.6克分子。

式Ⅱ的起始氨基醇可以方便地按未決申請8312104中所敘述的制備，即，將如式Ⅳ的環氧鹵化物，與如式Ⅳ的伯胺反應，其中R₁，

R₁-NH₂Ⅳ

Hal和R₂的定義如上。反應可以是將反應物在有機溶劑中混合，例如在碳氫化物溶劑像環己烷中，進行。適宜的反應溫度是從10℃到50℃，適宜的反應時間是從12到36小時。式Ⅱ的氨基醇用慣常的方法可從反應混合物中收得;並且如需要，可以在環合前先精制，例如用重結晶的方法。

如上所述，1-取代氮雜環丁烷-3-醇的衍生物（式Ⅰ）是有用的中間體。這樣，它們可以用已知的程序，例如，經過相應的3-氰氮雜環丁烷衍生物，轉變成氮雜環丁烷-3-羧酸衍生物;它顯示有植物生長調節劑的性質，特別是使植物雄性部分不結果實的性質。

由此，本發明包括將按本發明的方法制備的1-取代氮雜環丁烷-3-醇衍生物，用作制備氮雜環丁烷-3-羧酸衍生物的中間體。

本發明以下列實施例來說明。

實施例1????1-芐基氮雜環丁烷-3-醇的制備

N-芐基-3-氨基-1-氯丙-2-醇（333克）溶于三乙胺（1665毫升）中，加入四丁基銨碘化物（10克）。反應混合物攪拌回流13小時，后冷卻，過濾除去氯化氫鹽的沉淀，沉淀用三乙胺洗兩次。合并濾液，蒸發得252克油，它從甲苯（250毫升）和己烷（150毫升）重結晶得180.8克白色結晶，熔點66-67℃，產率為66.5%（按氨基丙醇計）。

實施例2????應用1-芐基氮雜環丁烷-3-醇來制備氮雜環丁烷基-3-羧酸