[其他]制備4[5]-取代咪唑的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85104129
• 申請(qǐng)日: 1985-05-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85104129A
• 公開(kāi)（公告）日: 1986-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 赫希;泰勒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07D233/64
• 分類號(hào): C07D233/64;A61K31/41
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英,巫肖南

本發(fā)明之方法提供具有下列結(jié)構(gòu)式的咪唑衍生物：

其中Q是氫或羥基，R₁和R₂是獨(dú)立地氟或氯，幷提供其醫(yī)藥上可使用的鹽。

由于它們具有抑制芳化酶（aromatase）的能力，故有上述結(jié)構(gòu)式的化合物可用于治療或預(yù)防依賴雌激素的疾病，特別是用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物的乳腺癌。

雌激素是由雄性類固醇合成的。在生成雌激素的生物合成途徑中，芳構(gòu)化是一個(gè)重要步驟。一般認(rèn)為，如果芳化酶能得以被有效地抑制，則可對(duì)依賴雌激素的疾病進(jìn)行有成效的治療（參見(jiàn)Cancer????Research，Vol.42，Suppl，8∶3261S（1982）。

有幾種依賴雌激素的疾病可用芳化酶抑制劑治療，它們包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位、多囊性卵巢病、良性乳腺病和子宮內(nèi)膜癌。業(yè)已證實(shí)抗雌激素在治療乳腺癌中所起的有利作用。（參見(jiàn)Br.J.Cancer，25，270（1971）。已知的芳化酶抑制劑有兩種，即睪丸內(nèi)酯和氨基導(dǎo)眠能，其在治療乳腺癌上具有有益的作用（參見(jiàn)前述Cancer????Research）。

子宮內(nèi)膜組織異位是以子宮內(nèi)膜組織異常增殖為特征的疾病。因?yàn)樽訉m內(nèi)膜的生長(zhǎng)要依賴于雌二醇，故抑制雌激素產(chǎn)生的抑制劑應(yīng)能停止這種疾病的進(jìn)展。

良性乳腺病，或常稱之為纖維性乳腺癌，似乎是依賴于卵巢類固醇的，參見(jiàn)Cancer，49，2534（1982）。尚沒(méi)有用芳化酶抑制劑對(duì)這種病進(jìn)行試驗(yàn)，但看來(lái)抗雌激素是有宜的，參見(jiàn)Obstet.Gynecol.，54，80（1979）。

多囊性卵巢病是婦女不孕的最常見(jiàn)原因之一。這種疾可能是由于類固醇代謝異常引起的，對(duì)其治療的主要方式是抗雌激素，如用氯芪酚胺，參見(jiàn)Clin????Endocrinol，，12，177（1980）。

本發(fā)明也提供包括一種或多種有上述結(jié)構(gòu)的化合物的、與適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥用載體，稀釋劑或其賦形劑配合使用的藥物配方。由本發(fā)明提供的配方，對(duì)于治療患有依賴雌激素疾病如乳腺癌的哺乳動(dòng)物，是特別有用的。

正如本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員所熟知的，用于本發(fā)明的許多這類化合物，均含有一個(gè)不對(duì)稱性碳原子。本發(fā)明幷不限于任何特殊的異構(gòu)體，而是包括了這種化合物的所有個(gè)別鏡象異構(gòu)體以及其外消旋物。

此外還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，對(duì)上述結(jié)構(gòu)式的化合物-其畫作是4位取代的咪唑，是以與相應(yīng)的5位取代的咪唑互變異構(gòu)體平衡存在的，即本發(fā)明的化合物包含了這兩種互變體。因此該化合物被稱為4（5）-取代咪唑。

用于本發(fā)明的醫(yī)藥上可接受的加酸鹽，包括各種無(wú)機(jī)酸的鹽，這些無(wú)機(jī)酸如????鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等，以及各種有機(jī)酸的鹽，這些有機(jī)酸如脂族酸，一-和三-羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基-鏈烷和-鏈烷雙酸等。因此，醫(yī)藥上可接受的典型的鹽包括：硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、癸二酸鹽、延期索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、丁炔-1，4-dioate、己炔-1，6-dioate、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥丁酸鹽、甘醇酸酯、苯果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽等。本發(fā)明優(yōu)先選擇的是由無(wú)機(jī)酸特別是鹽酸制得的鹽。

本發(fā)明所涉及的化合物，可由本文中所述的方法制得。用作本發(fā)明的化合物。本發(fā)明所用的化合物在英國(guó)專利申請(qǐng)GB2，101，114號(hào)中作了一般性的講述。但目前還沒(méi)有特別地公開(kāi)要求專利權(quán)利的化合物。目前要求專利保護(hù)的化合物可用這件英國(guó)專利申請(qǐng)中所述的方法來(lái)制備。另外，下述的制造2-取代咪唑是按照美國(guó)專利4，152，441號(hào)所述的方法。下列圖解總結(jié)了制備結(jié)構(gòu)Ⅰ（其中Q是氫或羥基）之化合物的一般方法：