[其他]二氫吡啶的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85104572
• 申請日: 1985-06-14
• 公開（公告）號: CN85104572B
• 公開（公告）日: 1988-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿爾克;坎貝爾;克羅斯
• 申請（專利權(quán)）人: 輝瑞公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61K31/04
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南,李雒英

本發(fā)明涉及某些二氫吡啶，特別是涉及在連接到2-位的支鏈上具有羥基或者氧的取代基的某些1，4-二氫吡啶，這些化合物用作抗局部缺血?jiǎng)⒖垢哐獕簞┮约昂铣捎弥虚g體。

本發(fā)明的化合物減緩鈣向細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)，因此這些化合物能夠延遲或者阻止據(jù)認(rèn)為在局部缺血條件下因鈣在細(xì)胞內(nèi)積累而引起的心臟攣縮。在局部缺血期間過量鈣的流入，將會產(chǎn)生許多附加的有害作用，這種有害作用會進(jìn)一步損害局部缺血的心肌。這些有害作用包括：在三磷酸腺苷生產(chǎn)時(shí)氧的利用更不充分，線粒體脂肪酸氧化作用的活化，并且可能促使細(xì)胞壞死。因此，這些化合物可以用于治療或者防止諸如心絞痛、心律失常、心臟病和心肥大等各種心臟疾病。這些化合物也有血管舒張活性，因?yàn)檫@些化合物能夠抑制鈣向血管組織細(xì)胞內(nèi)流入，而且它們也可以用作抗高血壓劑和治療冠狀血管痙攣。

本發(fā)明提出了一些新穎的（Ⅰ）式結(jié)構(gòu)的1，4-二氫吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，

---（Ⅰ）

式中R是任意取代的某個(gè)芳基或者芳雜基;R¹和R²各自獨(dú)立地是C₁-C₄烷基或者2-甲氧基乙基;y是-（CH₂）_n-（式中n為2、3或者4）、-CH₂CH（CH₃）-或者-CH₂C（CH₃）₂-。

在本說明書中采用的術(shù)語“芳基”包括未取代的苯基和例如，被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的苯基，例如這種取代基各自獨(dú)立地由硝基、鹵、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基中選出的。它還包括1-萘基和2-萘基。

“鹵”指的是F、Cl、Br或者I。

在本說明書中用于表示R的術(shù)語“芳雜基”指的是可以任意取代的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，例如其中包括苯并呋喃基，苯并噻吩基，由甲基、硫代甲基、鹵或者氰基任意單取代的吡啶基，喹啉基，苯并唑基，苯并噻唑基，呋喃基、嘧啶基，噻唑基，2，1，3-苯并噁二唑基〔4〕，2-1，3-苯并噻二唑基〔4〕以及被鹵或者C₁-C₄烷基任意單取代的噻吩基。

具有三個(gè)或者多個(gè)碳原子的烷基或者烷氧基，可以是直鏈或者支鏈基團(tuán)。

R優(yōu)先選用被從鹵和CF₃中選出的一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代的苯基，或者是2-氯吡啶基〔3〕。最優(yōu)先選用的R是2-氯苯基、2、3-二氯苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基或者2-氯吡啶基〔3〕。

在優(yōu)選的條件下，R₁是CH₃、R₂是C₂H₅，或者R¹是C₂H₅、R²是CH₃、最好R¹是CH₃、R²是C₂H₅。

y優(yōu)選-（CH₂）₂-、-（CH₂）₄-、-CH₂CH（CH₃）-或者-C₁H₂C（CH₃）₂-。

含有一個(gè)或者多個(gè)不對稱中心的（Ⅰ）式化合物，以一對或者多對映異構(gòu)體對的形式存在，這樣的對映異構(gòu)體對或者單個(gè)對映異構(gòu)體可以用物理方法，例如在本技術(shù)領(lǐng)域中熟練的技術(shù)人員所知道的那些諸如使母體化合物或者其適當(dāng)?shù)难苌锓植浇Y(jié)晶或者色層分離等方法，加以分離。本發(fā)明包括分離對映異構(gòu)體對以及其混合物，例如以其外消旋混合物形式或者為分離的旋光性異構(gòu)體形式等存在。

本發(fā)明的化合物可以用許多方法加以制備，這些方法包括：

（1）y為-（CH₂）₂-的（Ⅰ）式化合物制備如下：