[其他]喹啉羧酸衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 85104693
• 申請日: 1985-06-19
• 公開（公告）號: CN85104693A
• 公開（公告）日: 1986-09-03
• 發明（設計）人: 入倉勉;鈴江清吾;村山哲;平井敬二;石崎孝義
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;A61K31/495;//;21522)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 陶令靄

本發明是關于一些用途新穎的喹啉羧酸衍生物，其制備方法及含有該衍生物的組合物。

本發明提供了通式為（Ⅰ）的化合物

（式中R為氫原子或甲基），及其水合物和其可入藥的鹽。

本發明人曾研制出諾氟氯西林（NorfLoxacin），使新的喹諾酮（quinolone）抗菌劑的研制獲得成功。

已知喹諾酮（quinolone）對控制DNA局部結構的DNA促旋酶起抑制作用。

對其作用方式的研究結果表明，抗菌活性與藥物穿過細胞外膜孔進入菌體細胞的滲透性有關。

考慮到上述情況，本發明人認為，新型抗菌劑應滿足下列要求：

（1）必須能抑制DNA促旋酶。

（2）必須有較強的滲透性，易于穿過膜孔進入菌體細胞。

（3）必須能夠抗格蘭氏陽性菌，特別是葡萄球菌。

（4）必須具有原有藥物的對格蘭氏陽性菌的抗菌活性及其它抗菌活性。

（5）必須具有抗鋸桿菌（Serratia????sp）和假單胞菌屬綠膿桿菌（Pseudomonas????aeruginosa）的高活性。

（6）必須能有效地抗厭氧菌。

（7）必須能使人和動物口服后易于吸收，并且具有無抗代謝作用。

（8）作用于人和動物體時，必須毒性小，無副作用。

（9）產率必須較高。

本發明人合成出由通式（Ⅰ）表示的新型化合物并研究了其作用機理，這些化合物滿足上述要求。其化學結構特征是在喹諾酮（quinoLone）骨架的六號位上帶有氟原子，八號位上帶有氯原子。

在此之前，本發明人已研制出在喹諾啉（quinolone）骨架六號位上帶有氟原子的諾氟氯西林（Norfloxacin）。

自從驗證了諾氟氯西林（Norfloxacin）在臨床治療細菌感染的療效后，日本和其它國家已經對喹諾啉羧酸（quinolonecarboxy????Lic????acid）類似物進行了廣泛的研究，并在臨床治療方面取得顯著進展。這類化合物被稱為新型喹諾啉（quinolone）或氟代喹諾啉（fluoroquinolone）。

我們在繼續研究的基礎上，發現在擴大抗菌范圍，提高藥物活性及易于吸收性方面，八號位上取代基的作用至關重要。

我們因此而制備了在八號位上帶有取代基的各種不同的化合物，并測定了它們的抗菌活性，利用定量結構活性關系（Quantitative????Structure????Activity????Relationship）等手段對結果作了分析，意外地發現當八號位上的取代基是氯原子時，活性最高。

在八號位上帶氯原子的新型化合物比帶氫或氟原子的類似化合物顯示出更高的抗格蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性。

另外，與在原有技術化合物中對格蘭氏陰性菌具有最強活性的Ciprofloxacin相比，新型化合物抗格蘭氏陰性菌活性與之相當，對鋸桿菌屬靈桿菌和假單胞菌屬綠膿桿菌（這兩種菌對各種抗菌素產生抗藥作用）抗菌活性更高。

另一方面，新型化合物在活體內穩定性高，在動物身上毒性低。

通式（Ⅰ）的化合物是由通式（Ⅱ）的化合物

（式中X為鹵原子，R′為氫原子或低級烷基）與通式（Ⅲ）的化合物

（式中R為氫原子或甲基）進行合成反應得到的。在室溫到200℃，最好在室溫到160℃下，將兩種反應物置于溶劑，如水、醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞礬、六甲基磷酰三胺、吡啶、皮考啉及類似物中加熱，或者，不用溶劑，必要時，與無機或有機酸受體，如堿金屬碳酸鹽，或叔胺進行反應。最好每摩爾化合物（Ⅱ）與稍過量的仲胺（通式（Ⅲ））反應，加入的溶劑要能在通式（Ⅱ）的化合物（化合物（Ⅲ）的2-10倍體積量）溶解后，使混合物保持均相。

當通式（Ⅱ）中R′為低級烷基時，按常規方法皂化反應產物（羧酸酯）得到相應的羧酸。

皂化區應是將通式（Ⅳ）的化合物用堿金屬氫氧化物溶液，如氫氧化鈉，氫氧化鉀或無機酸如鹽酸，硫酸水溶液，含水醇或含水醋酸，在室溫到所用溶劑的選點溫度下進行處理。

通式（Ⅱ）的初始化合物也是新物質通過下列合成路線反應得到。

此外，必要時，通式（Ⅰ）的化合物可經酸或堿處理而轉變成可入藥的銨鹽或金屬羧酸鹽。酸可以是有機酸或無機酸，例如，鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸和乳酸。金屬羧酸鹽可以是鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、鉑和銀的鹽。