[其他]新型藥劑制法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85105472
• 申請(qǐng)日: 1985-07-17
• 公開（公告）號(hào): CN85105472A
• 公開（公告）日: 1987-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安德魯·喬治·布魯斯特;喬治·羅伯特·布朗;邁克爾·詹姆斯·史密特斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 帝國化學(xué)工業(yè)公司
• 主分類號(hào): C07D319/08
• 分類號(hào): C07D319/08;A61K31/335
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南,李雒英

本發(fā)明涉及新的藥劑制法，特別是新的4-苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧雜環(huán)-5-某基庚烯酸衍生物的制法。這些衍生物可抗一種或多種凝拴質(zhì)A₂的作用（以下稱為“TXA₂”），并可作治療藥劑。

眾所周知，TXA₂是一種血小板聚合劑，也是一種很強(qiáng)的血管收縮劑。TXA₂還是支氣管和氣管平滑肌的強(qiáng)收縮劑，因而TXA₂對(duì)許多疾病都能治療。例如局部貧血性心臟病、象心肌梗塞、心絞痛、腦血管病，象暫時(shí)性大腦局部貧血，周期性偏頭痛，中風(fēng);周圍血管疾病如動(dòng)脈粥狀硬化、微血管病、高血壓和由于脂質(zhì)不平衡引起的血凝塊病，還有肺病和肺拴、支氣管呼吸困難，支氣管炎、肺炎，呼吸困難肺氣腫等。因此，人們可以期望有種頡抗TXA₂作用的化合物，用來對(duì)預(yù)防和上述的一種或多種疾病以及任何其他需要對(duì)抗TXA₂作用的病。

從我們的公開號(hào)為“94239”的歐洲專利申請(qǐng)中可知結(jié)構(gòu)式Z的4-苯基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-某基鏈烷酸衍生物，當(dāng)其在二氧雜環(huán)己烷環(huán)的4及5位上有順式相對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型、且環(huán)上的Ra和Rb為氫，烷基，鹵代烷基、烯基及任意取代的芳基或芳烷基。Rc為羥基，烷氧基或鏈烷亞磺酰氨基，n為1或2，A為乙烯或1，2-亞乙烯基，y是由烷基任意取代的（2-5c）聚亞甲基，苯環(huán)β帶有一個(gè)或2個(gè)任意取代基。具有頡抗一個(gè)或多個(gè)TXA₂作用的性質(zhì)，（以下稱作頡抗“TXA₂作用”）。我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)并且其中就存在著我們發(fā)明基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)式Z的新化合物，它表現(xiàn)出特別有效的頡抗TXA₂作用，在這里Ra是三氟甲基，Rb是氫，Rc是羥基，n是1，A是順式-1，2-亞乙烯基，y是1，3亞丙基和苯環(huán)，B是鄰-羥苯基。

本發(fā)明給出新化合物5（Z）-7（〔2，4，5-順式〕-4-鄰-羥基-苯基-2-三氟甲基-1，3二氧雜環(huán)己烷-5-某基）庚烯酸外消旋或左旋旋光的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物或其鹽。

要知道，“有旋旋光意味著有負(fù)旋光性的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的較強(qiáng)旋光性，這種負(fù)旋光性在使用甲醇作溶劑，在鈉D線上測定的。在上述結(jié)構(gòu)式中所示的特殊構(gòu)型不必與絕對(duì)構(gòu)型相對(duì)立。

最適用的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的鹽類是：例如帶有適于上述化合物生產(chǎn)、離析或純化的堿的鹽或帶有可提供適用于醫(yī)療用的，生理學(xué)上能接受的陽離子的堿的鹽。前一類是、鈉、鋇、鋁、銨鹽及帶有有機(jī)堿，如帶有哌啶或嗎啉的鹽和帶有旋光性堿的鹽，如帶有麻黃堿和α-甲芐胺的鹽。帶有哌啶的鹽對(duì)于離析和純化特別有用。在所舉的例子中，適用于藥用的鹽是堿金屬和堿土金屬鹽（如鈉、鉀、鎂和鈣鹽）、銨鹽和帶有各種有機(jī)堿的鹽，如帶有嗎啉、哌啶和三乙醇胺的鹽。

結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物可以由公開號(hào)為94239的歐洲專利申請(qǐng)中所描述的任一個(gè)類似的方法制得。作為本發(fā)明的進(jìn)一步特征是用這些方法制得外消旋的或左旋旋光的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物。典型的可取的制作方法如下：

（a）結(jié)構(gòu)式Ⅱ的酚衍生物的脫保護(hù)。在該化合物中的Rd是一個(gè)適當(dāng)?shù)姆颖Ｗo(hù)基團(tuán)，如（1-6c）烷基，（3-6c）鏈烯-2-基，三（1-4c）烷基甲硅烷基，四氫吡喃-2-基，1-芳基-（1-4c）烷基，（1-6c）烷酰基或芳酰基例如甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、三甲甲硅烷基，四氫吡喃-2-基，芐基，1-苯乙基，甲酰基，乙酰基或苯甲酰基。

脫保護(hù)的反應(yīng)條件必須依賴于所用的保護(hù)基團(tuán)。但一般來說，在化學(xué)上相似的化合物中脫去相同的保護(hù)基團(tuán)所采用的是標(biāo)準(zhǔn)工藝條件。例如，當(dāng)Ra為（1-6c）烷基（特別是甲基）時(shí)可以一種合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2（1H）-嘧啶酮中有例如溫度50-160℃范圍內(nèi)與硫乙醇鈉共同加熱可達(dá)到脫保護(hù)的目的。另一種方法是例如與二苯磷化在合適的溶劑或稀釋劑（如四氫呋喃或叔丁基甲基醚）中，在0°-60℃下反應(yīng)，可以脫去乙基或甲基保護(hù)基團(tuán)。同樣地，通過堿催化水解反應(yīng)〔如NaOH或KOH在含水的（1-4c）烴基醇或乙二醇中〕，在例如10-60℃下反應(yīng)，可脫在鏈烷酰基苯甲酰基保護(hù)基團(tuán)，同樣例如用強(qiáng)酸如三氟乙酸進(jìn)行常規(guī)處理可以脫去烯丙基或四氫吡喃-2-基保護(hù)基。同樣例如通過含水四丁基氟化銨或氟化鈉進(jìn)行常規(guī)處理，可脫去三甲基甲硅烷基團(tuán)，而例如在液氨中用鈉處理，則可除去芐基或1-苯乙基保護(hù)基團(tuán)。