[其他]腫瘤合劑制備法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85105716
• 申請(qǐng)日: 1985-07-27
• 公開（公告）號(hào): CN85105716A
• 公開（公告）日: 1987-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 大津纮一郎;奧谷哲也
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武田藥品工業(yè)株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/505
• 分類號(hào): A61K31/505
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南

這是一項(xiàng)關(guān)于抗腫瘤合劑制備方法的發(fā)明，其法乃將5-氟六氫嘧啶與嘧啶核酸堿和/或其核糖甙混于藥中。

海德伯格等〔自然，179：663（1957）〕與安斯菲爾德等〔癌之化療報(bào)道，32：101（1963）〕對(duì)同藥之抗腫瘤抗代謝的基礎(chǔ)與臨床研究表明它具有廣泛之抗腫瘤作用。此后，5-氟尿嘧啶成了在治療各種腺癌（包括消化器官癌、乳腺癌等等）中應(yīng)用最廣的抗腫瘤藥物之一。在日本，所謂隱蔽型5-氟尿嘧啶化合物〔如1-（2-四氫糠基）-5-氟尿嘧啶及5-氟-1-己氨基甲酰尿嘧啶〕已被大力研究，企圖減少直接使用5-氟尿嘧啶時(shí)所遇到的毒性反應(yīng)，而且對(duì)其中的有些藥物，臨床上已訂出口服治療的規(guī)范。

另一方面，日本發(fā)表未經(jīng)調(diào)查專利公布號(hào)55-7231，55-64518，56-46813，56-46814及56-99414等揭示出這樣一個(gè)事實(shí)，即尿嘧啶類化合物可以加強(qiáng)5-氟尿嘧啶類藥物之抗腫瘤作用。

本發(fā)明之目的是要提供一種制備有效抗腫瘤合劑的方法，使具有如下總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）之5-氟六氫嘧啶類藥物（日本發(fā)表未經(jīng)調(diào)查專利公布號(hào)59-13780）之抗腫瘤活性進(jìn)一步加強(qiáng)。

R¹為一低級(jí)烷基，R²為氫原子或一低級(jí)烷基。

在這樣的情況下，現(xiàn)發(fā)明人進(jìn)行了大量研究，并由此發(fā)現(xiàn)同時(shí)使用嘧啶核酸堿或其核糖甙可明顯加強(qiáng)具有總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的化合物之抗腫瘤活性，這一發(fā)現(xiàn)與進(jìn)一步的研究是本發(fā)明的基礎(chǔ)。

本發(fā)明包括：A、制備一種抗腫瘤合劑的方法，它將具有總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的一種氟六氫嘧啶與嘧啶核酸堿及/或其核糖甙混入藥中;B、為增強(qiáng)抗腫瘤活性而制備一種合劑的方法，它將氟六氫嘧啶與嘧啶核酸堿及/或其核糖甙混入藥中。

本發(fā)明所要采用的5-氟六氫嘧啶乃具有上述總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的一種化合物，而可供采用的具有這一結(jié)構(gòu)式的化合物種類甚多。參閱總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ），R¹、R²所代表的低級(jí)烷基可以相同也可以互異。而每一R又可以，比如說，是一個(gè)含有1～6個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或己基等。第4位上的糠叉氨氧基，第5位上的氟原子或氨烷氧羰基和第4位上的糠叉氨氧基，可出現(xiàn)順式或反式立體異構(gòu)體，而這樣的各自之異構(gòu)體及其混合物，皆屬于總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）即本發(fā)明之范疇。

在具有總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的化合物中，采用較多者有如下數(shù)種：

1、乙基5-氟-4-〔（Z）-糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氫嘧啶-5-羧化物（化合物1）

2、乙基5-氟-4-〔（E）-糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氫嘧啶-5-羧化物（化合物2）

3、異丁基5-氟-4-〔（Z）-糖叉氨氧基〕-2，6-二氧六氫嘧啶-5-羧化物（化合物3）

4、異丁基5-氟-4-〔（E）-糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氫嘧啶-5-羧化物（化合物4）

5、乙基5-氟-4〔（Z）-（5-甲基）糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氫嘧啶-5-羧化物（化合物5）

6、異丙基5-氟-4-〔（E）-糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氫嘧啶-5-羧化物（化合物6）

7、異丙基5-氟-4-〔（Z）-糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氫嘧啶-5-羧化物（化合物7）

具有總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）之化合物皆屬已知物質(zhì)，生產(chǎn)同樣物質(zhì)之方法在，比如說，日本發(fā)表未經(jīng)調(diào)查專利公布號(hào)59-13780中已有所敘述。本發(fā)明之合劑可將具有總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的5-氟六氫嘧啶類化合物單個(gè)地或幾個(gè)一起合并用于其中。

上面所說“嘧啶核酸堿”指的是核酸中所含的嘧啶堿，它包含尿嘧啶、胞嘧啶與胸腺嘧啶，而它們的核糖甙則包含尿啶、胞啶、胸腺啶以及它們的2-去氧衍生物。在這些化合物中挑一個(gè)或幾個(gè)來應(yīng)用。

本發(fā)明抗腫瘤合劑中5-氟六氫嘧啶與嘧啶核酸堿及/或其核糖甙間的比例，根據(jù)所含每個(gè)化合物之種類、劑型及其他因素而有所不同。一般言之，對(duì)每克分子總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）物質(zhì)所用嘧啶核酸堿及/或其核糖甙的量不少于0.5克分子（不少于1克分子更好，不少于2克分子尤佳）。抗腫瘤作用雖然隨著嘧啶核酸堿及/或其核糖甙所占比率之增加而增加，但對(duì)每克分子總結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）物質(zhì)所用該堿及/或其核糖甙的量，一般不超過20克分子（最好別超過15克分子）。