[其他]制取三環(huán)喹啉衍生物的新方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85105805
• 申請日: 1985-07-30
• 公開（公告）號: CN85105805A
• 公開（公告）日: 1987-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·M·肖斯;N·G·G·惠特克
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D498/04;//;23100;22100);23900;22100);26300;22100)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南

本發(fā)明涉及一個制取三環(huán)喹啉衍生物的新方法，以及在該方法中有價值的新中間體。

美國專利說明書4，198，415;醫(yī)藥化學(xué)月刊，23，481（1980）和J·P·E·T，224，206（1982）公開了多巴胺興奮劑和吡唑喹啉衍生物一類的降血壓性能，該衍生物可以通過本發(fā)明的方法制備出來。

按照本發(fā)明，提供了一種制備三環(huán)喹啉衍生物的方法，該衍生物的化學(xué)式為：

其中

基代表：

其中R₁和R₂是獨(dú)立的氫或C_1-3烷基;并且R是氫，C_1-3直鏈烷基或烯丙基;或其一種在藥理上可接收的鹽;該方法包含還原內(nèi)酰胺，其化學(xué)式為：

其中非芳香環(huán)的環(huán)結(jié)合是反式的，并且雜環(huán)和R是如上面定義的一樣。

用一種化學(xué)還原劑，例如乙硼烷或鋰鋁氫化物進(jìn)行還原反應(yīng)。反應(yīng)可以在溫度為0至100℃范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)先選用的溫度為20-70℃。典型的溶劑包括有對質(zhì)子有惰性的極性有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃和二甲氧基乙烷。

化學(xué)式（Ⅱ）的酮是新的，并且是在發(fā)明的另一個領(lǐng)域被提供了。

化學(xué)式（Ⅰ）的化合物是多巴胺興奮劑。

通過下面的反應(yīng)一覽表可以制備出化學(xué)式（Ⅱ）的吡唑中間物。為了容易說明起見，雖然反應(yīng)產(chǎn)生一種外消旋產(chǎn)物，這里只描述一種對映體：

其中R是H，C_1-3直鏈烷基或烯丙基，^＊CbZ是CO-O-芐基;^＊＊PCC是吡啶鎓氯鉻酸鹽。

在上面的化學(xué)式中，ⅩⅢ至ⅩⅩ，說明了一個胺保護(hù)基，BbZ或芐氧基羰基，但很明顯，可以使用另外的化學(xué)式CO-ω保護(hù)基，其中ω是OC_1-3烷基或O-苯基C_1-2烷基。

在上面的合成路線1中，將順式-1，2，3，6-四氫苯二酸（Ⅹ）與碘和KI在碳酸氫鈉溶液中進(jìn)行反應(yīng)，生順式-（±）-5-碘全氫化苯二酸2，4-環(huán)內(nèi)酯。用三-正-丁基錫氫化物處理這種衍生物去掉碘基（Ⅻ）。下一步在Ⅻ的C_-1的自由羧酸基上用DDPA（二苯基磷酸疊氮）實(shí)行庫爾修斯重排。加熱反應(yīng)混合物以后，加入苯甲醇，生產(chǎn)出順式-（±）-6-芐氧基羰基氨基全氫苯甲酸1，3-環(huán)內(nèi)酯（ⅩⅢ）。然后用堿，（優(yōu)先選用的是溶于甲醇中的鈉的甲醇鹽）打開內(nèi)酯環(huán)，形成甲基順式-（±）-6-芐氧基羰基氨基-3-羥基環(huán)己烷羧酸鹽（ⅩⅣ）。該仲醇與瓊斯試劑（溶于稀硫酸的三氧化鉻）氧化生成相應(yīng)的3-氧衍生物（ⅩⅤ）。其次是通過酮縮醇的形成保護(hù)了這個酮基，正如在有酸存在（ⅩⅥ）時通過與1，2亞乙基二醇反應(yīng)一樣。接著用堿使這種酮縮醇進(jìn)行異構(gòu)化，優(yōu)先選用溶于甲醇中的鈉的甲醇鹽，避免酯基轉(zhuǎn)移問題，以生產(chǎn)出甲基反式-（±）-6-芐氧基羰基氨基-3-乙二醇縮酮環(huán)己基羧酸鹽（ⅩⅦ）。然后用鋰鋁氫化物或具有類似還原能力的其他還原劑還原甲酯成一元醇（ⅩⅧ）。接著用吡啶鎓氯鉻酸鹽將此一元醇氧化成相應(yīng)的醛（ⅩⅨ），該醛反過來與維悌希試劑，甲基（三苯基正磷亞基）乙酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，生產(chǎn)出甲基反式-（±）-3-（2-芐氧基羰基氨基-5-乙＝醇縮酮）乙酸鹽（ⅩⅩ）。通過一種貴金屬催化劑，常用的為5%Pd/C，加氫降低丙烯酸鹽烯烴，并且斷開碳芐氧保護(hù)基，生成一中間物，該中間物自動的環(huán)化成反式-（±）-2，6-二氧-6-乙二醇縮酮+氫喹啉（ⅩⅪ）。通常使用一種烷基碘化物或烯丙基鹵化物和一適宜的堿如鈉的氫化物，使環(huán)上的氮烷基化或烯丙基化，以生成一種N-C_1-3直鏈烷基或烯丙基衍生物。然后通過酸處理去掉縮酮保護(hù)基，并且產(chǎn)生的反式-（±）-2.6-二氧-1-被取代的+氫喹啉與三-二甲基氨基甲烷反應(yīng)生成7-二甲基氨基亞甲基衍生物（ⅩⅩⅣ）。與肼反應(yīng)生成反式-（±）-5-C_1-3直鏈烷基或烯丙基-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H（和2H）吡唑〔3，4-g〕喹啉（ⅩⅩⅤa和ⅩⅩⅤb）。內(nèi)酯與鋰鋁氫化物或類似的還原劑的還原反應(yīng)生成化學(xué)式（Ⅰ）的吡唑衍生物。