[其他]不對(duì)稱海因的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85105869
• 申請(qǐng)日: 1985-08-02
• 公開（公告）號(hào): CN85105869A
• 公開（公告）日: 1987-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: F·J·厄本
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 美國(guó)輝瑞有限公司
• 主分類號(hào): C07D491/10
• 分類號(hào): C07D491/10;C07D495/10;//;23500;31100);23300;33500)
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南

本發(fā)明涉及一種制備兩種有價(jià)值的不對(duì)稱螺-海因環(huán)狀化合物新的有用方法。尤其是牽涉到用于合成（4s）-6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮（山梨糖偶酰）和它的（2R）-甲基衍生物（2-甲基-山梨糖偶酰）的一種改進(jìn)化學(xué)方法。這些化合物在藥用化學(xué)領(lǐng)域方面有特殊的價(jià)值。由于它們起醛糖還原酶抑制劑作用，從而可以有效地控制某些慢性糖尿病并發(fā)癥，例如：糖尿病內(nèi)障和糖尿病性神徑病，等等。在本方法中作為中間體使用的各種新化合物也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

根據(jù)以前的技術(shù)，山梨糖偶酰在R·sarges的美國(guó)專利第4130714號(hào)中第一次作為d-b-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮報(bào)道。其最初由多步方法來(lái)制備，即實(shí)質(zhì)上在有氰化鉀和碳酸銨存在下，6-氟代-4-苯并＝氫吡喃喃-4-酮縮合以形成相應(yīng)的外消旋母體，然后用1-番木鱉堿拆開后者dl-化合物。該方法用的6-氟代-4-苯并＝氫吡喃-4-酮是在一系列反應(yīng)步驟中最后從P-氟苯酚中衍生得到的。該方法第一步是根據(jù)G·C·Fingeo等人在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志，81卷，第94頁(yè)（1959年）所描述的方法包括將后者化合物轉(zhuǎn)變成P-（P-氟苯氧基）丙酸，然后在多磷酸的存在下將后者中間體進(jìn)行分子內(nèi)縮合以達(dá)到環(huán)的密封，從而得到所希望的苯并二氫吡喃-4-酮化合物。

在所有的制備方法中，新近發(fā)展起來(lái)的即最后給出一種制備山梨糖偶酰的方法。該方法包括如下步驟，即，（1）首先在氫氧化四烴銨（Triton????B）的存在下用丙烯腈處理，將P-氟苯酚轉(zhuǎn)變成β-（P-氟苯氧基）丙腈;（2）然后用鹽酸將腈中間體轉(zhuǎn)變成β-（P-氟苯氧基）內(nèi)酸;（3）溫度50℃，有濃硫酸存在將β-（P-氟苯氧基）丙酸縮合得到6-氟代-4-苯并＝氫吡喃-4-酮;（4）將后者化合物用含有氰化鉀和碳酸銨的乙醇溶液在標(biāo)準(zhǔn)布赫爾-伯格條件下縮合得到山梨糖偶酰的外消旋母體，稱作dl-6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮;（5）用氫氧化鈉水溶液水解后一個(gè)外消旋的螺-海因，得到相應(yīng)的螺-氨基酸，稱之為4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸;（6）后一個(gè)酸（該酸不能用一般方法簡(jiǎn)單地分離）在原處用氰酸鈉或氰酸鉀處理（在第一次調(diào)節(jié)水溶液的PH值之后）以便使氨基酸轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的脲基乙酸（海因酸），稱之為6-氟代-4-脲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸;（7）后者脲基乙酸根據(jù)G.C.Finger等人的美國(guó)專利第4435518號(hào)所描述的方法，通過用含l-（-）-麻黃堿甲醇水溶液處理使其溶解形成（4s）-6-氟代-4-脲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸的-（-）-麻黃堿鹽;（8）后者結(jié)晶鹽通過加熱冰醋酸中的非對(duì)映異構(gòu)體被轉(zhuǎn)變成山梨糖偶酰以轉(zhuǎn)變所所希望的（4s）-6-氟代-螺-（苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷）-2′，5′-二酮。

關(guān)于山梨糖偶酰的（2R）-甲基衍生物，該化合物在K.Ueda等人的英國(guó)專利申請(qǐng)公告第GB2080304A號(hào)中首次報(bào)道，并稱之為d-b-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮。它的制備方式和上面提到的R.Sarges的原始方法有點(diǎn)類似，以P-氟苯酚為起始物，在多磷酸的存在下，用巴豆酸縮合P-氟苯酚制備6-氟代-2-甲基-4-苯并＝氫吡喃-4-酮中間體，結(jié)果產(chǎn)物6-氟代-2-甲基-4-苯并二氫吡喃-4-酮在氰化鉀和碳酸銨存在下按通常的方式縮合最后得到所希望的非對(duì)映異構(gòu)體形式的dl-6-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮。用甲羥奎寧水溶液拆開后者一化合物的外消旋混合物，最終得到所希望的d-b-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮，按照當(dāng)今的系統(tǒng)命名法其最正確的名稱為：（4s）（2R）-6-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮。

根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在提供了一個(gè)新的和特別有用的制備（4s）-6-氟代一螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮（山梨糖偶酰）和它的（2R）-甲基衍生物的方法，即通過一系列獨(dú)特的反應(yīng)，以適當(dāng)?shù)摩?（4-氟苯氧基）鹵化鏈烷烴化合物為起始物按照伴生反應(yīng)法進(jìn)行，更特別的是本發(fā)明的方法包括如下幾步：