[其他]取代環己烷甲酰蒽環酯類化合物的合成工藝

無效

• 申請號: 85106087
• 申請日: 1985-08-02
• 公開（公告）號: CN85106087A
• 公開（公告）日: 1987-02-04
• 發明（設計）人: 張椿年;李杰兵;王哲清;戴啟明;鄭升;李炳生
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07C101/80
• 分類號: C07C101/80;A61K31/24
• 代理公司: 上海市專利律師事務所
• 代理人: 王巍,林建華

本發明屬于蒽環酯類抗腫瘤藥的合成工藝。蒽環類抗生素是抗腫瘤藥物中的一個重要類型，其常用藥物阿霉素和柔紅霉素具有很好的抗腫瘤活性，但由于心臟毒等付作用，限制了它的利用，而此毒付作用的產生可能與藥物結構中的柔紅糖胺部份有關，為降低這類藥物的心臟毒性、簡化合成方法，本發明旨在通過改變它們的結構以脂環氨基酸替代柔紅糖胺，以酯鍵代替糖甙鍵制備一系列柔紅酮和阿霉酮的脂環氨基酸酯衍生物，以獲得新的抗腫瘤物質，我們制備的N-取代環己烷甲酰蒽環酯類化合物見下式：

????R為氫或羥基。

R₁為氫或C₁-C₄烷基及芳烷基

（如苯基）或甲酰基、乙酰基、

三氟乙酰基及其他鹵代酰基等。

R₂為氫或C₁-C₄烷基及芳烷基

（如苯基）等。

Ia（R＝OH，R₁＝R₂＝H），Ib（R＝H，R₁＝R₂＝CH₃）

〔SIPI????4-0708〕〔SIPI????4-0717〕

Ic（R＝OH，R₁＝R₂＝CH₃）

〔SIPI????4-0718〕

上述合成的一系列化合物經體外抗腫瘤試驗和DNA嵌合試驗表明有相當活性，其中以Ib和Ic的抗腫瘤作用和嵌合活性最強。初步體內抗腫瘤試驗Ia對小鼠P388和L7712的生命延長率＞200%。

本發明的合成工藝如下：

1.自柔紅霉素發酵液提取精制后的粗品中分離提純柔紅酮。

2.制備7-取代氨基環己烷甲酰柔紅酮I（R＝H）：

將反式4-氨基環己甲酸經HCHO-HCOOH反應，制得反式4-N、N雙甲基環己烷甲酸，經RCHO-NaBH₃CN反應，制得其他反式4-N、N-雙烷基氨基環己烷甲酸。反式4-氨基環己烷甲酸分別與HCOOH-DMF及酸酐等進行酰化反應，可制得相應的反式4-酰胺基環己烷甲酸。

將以上制得的反式4-氫基環己烷甲酸及其N-取代衍生物與柔紅酮在吡啶-苯磺酰氯催化下進行酯化反應，得柔紅酮的氨基環己烷甲酸酯類化合物（I）R＝H。

3.制備7-取代氨基環己烷甲酰阿霉酮I（R＝OH）：

化合物（I）R＝H，在二氧六圜，原甲酸三乙酯和甲醇存在下與Br₂-CH₂CL₂進行溴化反應，得14-溴代衍生物分別經丙酮-HBr轉縮酮反應和HCOONa-HBr水解置換反應制得阿霉酮的氨基環己烷甲酸酯類化合物I（R＝OH）。

實例一

柔紅酮的制備：

取柔紅霉素發酵后提取和精制過程中所得的回收廢液8L、減壓濃縮至干，得棕紅色粘稠物11.6g，加70ml0.2NHCl在100℃水溫上加熱攪拌二小時，冷卻后過濾，水洗干燥后得固體物5g，以少量CH₂CL₂溶解后，加5g硅膠混和后，蒸去CH₂CL₂干燥，此粗柔紅酮一硅膠混合物以硅膠（200-300目）進行柱層析，先以CH₂CL₂，繼以CH₂CL₂-CH₃OH（100∶1～3）為展開劑、收集其中柔紅酮部分得0.7gm213-215℃，柱層析洗脫液中還可分離得到雙脫水柔紅酮，7脫氧柔紅酮和雙氫柔紅酮等。

實例二

制備7-0-（反式-4′-N，N二甲胺基環己烷甲酰）柔紅酮鹽酸鹽（Ib）