[其他]6-氯-N-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯駢-氮漆環(huán)之制法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85106210
• 申請(qǐng)日: 1985-08-19
• 公開（公告）號(hào): CN85106210A
• 公開（公告）日: 1987-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 斯坦利·約翰·博羅夫斯基;托馬斯·安東尼·波斯特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 史密絲克萊恩貝克曼公司
• 主分類號(hào): C07D217/04
• 分類號(hào): C07D217/04;A61K31/47
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金,羅宏

本發(fā)明有關(guān)6-氯-N-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯駢-氮柒環(huán)之新穎制法。公開此化合物可用作a₂拮抗劑，其藥理作用與廣范圍有利于心血管活性有關(guān)；此化合物尤可用作抗高血壓劑(美國專利4,465,677)。

上揭專利案中，標(biāo)題化合物制法是藉著于弗利列-克里夫(Friedel-Crafts)條件下環(huán)化N-甲基-N-(2-(2′-氯苯基)乙基〕-2-氯乙胺鹽酸鹽而得；此環(huán)化步驟是使用路易士酸如氯化鋁于氯化銨熔融物中而進(jìn)行的。

美國專利案4,251,660及4,200,754揭示四氫異喹啉之制法，二專利案均采氯化鋁作環(huán)化劑。′660專利所教示之反應(yīng)是于無有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的，而′754專利教示之反應(yīng)是以習(xí)知的弗利列-克里夫溶劑，亦即二氯甲烷，四氯乙烯或二氯乙烷而進(jìn)行的。弗利列-克里夫反應(yīng)中其它的熟知溶劑為硝基苯或萘烷。

以上制程中采用習(xí)知溶劑或熔融物之方法試圖用以制備6-氯-N-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯駢-氮柒環(huán)時(shí)，皆證實(shí)無法滿意地商業(yè)化。此等先行技藝方法導(dǎo)致產(chǎn)率極差，由相對(duì)地?zé)o產(chǎn)率至約25％，并產(chǎn)生不合意的異構(gòu)物及其它雜質(zhì)。

除以上習(xí)知的弗利列-克里夫溶劑外，亦曾嘗試用氯化的有機(jī)溶劑如一氯苯及二氯苯，結(jié)果所得產(chǎn)率低。

本發(fā)明之新穎方法，使用三氯作溶劑是先行技術(shù)所未預(yù)期的。本法有選擇地生產(chǎn)合意的6-氯異構(gòu)物，產(chǎn)率高于90％，而幾乎沒有異構(gòu)化，如形成7-氯異構(gòu)物。不象習(xí)知的弗利列-克里夫溶劑會(huì)異致分解成液態(tài)和固態(tài)的黑色物質(zhì)，采用三氯苯則未見分解且?guī)缀醭史€(wěn)定產(chǎn)率。本法純凈，易配合商業(yè)規(guī)范。此外，本法與先行技藝方法比較，可發(fā)揮成本的效率，產(chǎn)率亦顯著地提高。

本發(fā)明之化學(xué)方法由如下反應(yīng)表示之。

依據(jù)上法，N-甲基-N-〔2-(2′-氯苯基)乙基〕-2-羥乙胺(式I)以氯化劑(如五氯化磷于三氯苯)氯化并就地轉(zhuǎn)化為N-甲基-N-〔2-(2?′-氯苯基)乙基〕-2-氯乙胺之鹽酸化物(式II)；不用分離而藉將氯化鋁加入反應(yīng)混合物中直接轉(zhuǎn)化為N-甲基-6-氯苯駢-氮柒環(huán)之鹽酸化物(式III)。此反應(yīng)于約180℃至215℃(回流溫度)溫度下進(jìn)行約3至8小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間取決于如溫度，壓力及氯化鋁濃度等條件。施加壓力允許有更高濃度之氯化鋁可為原來的四倍以上因而大大地縮短反應(yīng)時(shí)間。優(yōu)異地，此壓力大于二大氣壓。以堿水液處理后自鹽酸鹽所得游離堿藉蒸餾，繼以轉(zhuǎn)為鹽酸鹽并自甲醇-乙酸乙酯中再結(jié)晶而純化。

反應(yīng)混合物可方便地并任意地藉技藝界已知方法處理完全，最常見的方法包括淬冷反應(yīng)混合物，去除鋁鹽，繼之萃取及純化最終產(chǎn)物。

本發(fā)明方法可成功地采用三氯苯異構(gòu)物而進(jìn)行，例如若使用1，2，4，；1，2，3；或1，3，5三氯苯異構(gòu)物或其混合物作溶劑，反應(yīng)可如所預(yù)期??進(jìn)行。優(yōu)異地，采用技術(shù)級(jí)1，2，4異構(gòu)物，因其熔點(diǎn)最低(17℃)而具有最大的液態(tài)工作范圍。

環(huán)化劑為氯化鋁，形成弗利列-克里夫復(fù)合物，又環(huán)化成合意的產(chǎn)物。可用化學(xué)計(jì)算量之氯化鋁。實(shí)際上與起始料(式I)相比，應(yīng)采用約2.4至3莫耳當(dāng)量之氯化鋁；過量氯化鋁對(duì)反應(yīng)無害。

下例例示本發(fā)明的方法而不得視為限制之。

實(shí)例

121?1，2，4-三氯苯及19.5kg(75.0m)N-甲基-N-(2-(2′-氯苯基)乙基〕-2-羥乙胺混合物于20-30℃溫度下攪動(dòng)，得均質(zhì)溶液；加入五氯化磷7.2kg(34.6m)，溫度調(diào)整至110℃。????

以上含N-甲基-N-〔2-(2′-氯苯基)乙基〕-2-氯乙胺之溶液中徐加24.4kg(18.3m)氯化鋁，同時(shí)將溫度保持在95°至110℃間；然后將反應(yīng)調(diào)整至205℃回流溫度歷6小時(shí)

在攪拌的情況下，用酸性水溶液混合物(450l?H₂O，18l?HCl)使反應(yīng)淬冷80℃，冷卻二小時(shí)以上，使淬冷液沈降，分離三氯苯層。

淬冷水液以甲苯(120l)分層，二相混合物以50％氫氧化鈉溶液調(diào)整至PH值至少為11。

水相以甲苯(120ml)萃取，分離各相；拋棄水洗液，分段蒸餾甲苯相。在甲苯除去后，于134°-143℃爐溫及126°-140℃蒸氣溫度于15-20托(壓力)收集餾液，得91％產(chǎn)率的6-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯駢-氮柒環(huán)，呈游離堿。

上述油狀堿于甲苯中以無水氯化氫處理，然后自甲醇/乙酸乙酯中再結(jié)晶得6-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯駢-氮柒環(huán)之鹽酸鹽，熔點(diǎn)為268-270℃(分解)。