[其他]外消旋半酯分拆工藝

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85106365
• 申請(qǐng)日: 1985-08-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85106365A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 弗里茨·里福;翰斯·魯多爾夫·馬勒;阿爾弗里德·赫丁格;索馬里赫德;索馬斯·赫德;邁克爾·卡特;諾伯特·施威克特;約瑟夫·斯蒂芬·斯托爾;沃特·庫(kù)恩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默克專利股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D233/32
• 分類號(hào): C07D233/32;C07D491/048;//;30700;23500)
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 俞輝君,戴真秀

本發(fā)明是關(guān)于制備式Ⅰa/b所示的順-1，3-二芐基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸的兩個(gè)對(duì)映體的新工藝，

其中，

R-具有多至六個(gè)碳原子的烷基，

3～5個(gè)碳原子的環(huán)烷基，

2～6個(gè)碳原子的鏈烯基，

芐基或1或2苯乙基，

BZL-芐基

以及由1，3-二芐基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸制備（3aS，6aR）和/或（3aR，6aS）-1，3-二芐基六氫-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的新工藝，其特征在于：將光學(xué)活性胺與光學(xué)活性1，3-二芐基-5-烷氧羰基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸所形成的非對(duì)映體鹽進(jìn)行還原。

（4S，5R）-1，3-二芐基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸為制備（3aS，6aR）-1，3-二芐基-四氫-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4（1H）-二酮有用的中間體，：后者是制備（+）-生物素的關(guān)鍵中間體。

早先，曾敘述了有關(guān)如式Ⅰa/b所示的外消旋半酯的光學(xué)分拆工藝，其中，德國(guó)專利2，058，234敘述了制備環(huán)己基半酯及其與（+）麻黃堿所形成的非對(duì)映體鹽以分級(jí)結(jié)晶法分拆，以及制備非對(duì)映異構(gòu)體的膽甾醇半酯和用分級(jí)結(jié)晶法分離由此所得到的三乙胺鹽的工藝。然而這些工藝的產(chǎn)率均低于50%，而且手性的輔助化合物一膽甾醇價(jià)格貴，也難以完全回收。

歐洲公開(kāi)專利說(shuō)明書(shū)0，092，194敘述了一種外消旋的甲基和乙基半酯的分拆方法：用結(jié)晶法來(lái)分離半酯與光學(xué)活性的1，2-二苯乙胺形成的非對(duì)映體鹽。進(jìn)一步的方法是用對(duì)映體做晶種使所需分拆的對(duì)映體由消旋體的過(guò)飽和溶液中自動(dòng)析出。該方法也有分拆產(chǎn)率低的缺點(diǎn)，僅為理論量的30%。所以，本發(fā)明目標(biāo)是提供一個(gè)應(yīng)用價(jià)格低廉的分拆劑并以高產(chǎn)率分拆Ⅰa/b所示的半酯的新工藝。

現(xiàn)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)：（+）脫氫松香胺作為分拆劑可將式Ⅰa/b的外消旋體分拆為對(duì)映體，而且產(chǎn)率高，選擇性好。

因此，本發(fā)明提供了新的化合物：即（4S，5R）-和（4R，5S）-順-1，3-二芐基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸的（+）-脫氫松香胺鹽，其中“烷基”是指具有多至6個(gè)碳原子，“烷氧烷基”中的烷基具有2～8個(gè)碳原子，“環(huán)烷基”具有3～5個(gè)碳原子，“鏈烯基”有2～6碳原子，芐基或1或2-苯乙基。

本發(fā)明也提供了式Ⅰa/b所示的外消旋半酯的分拆工藝，

其中，

R-多至6個(gè)碳原子的烷基，

2～8個(gè)碳原子的烷氧烷基，

3～5個(gè)碳原子的環(huán)烷基，

2～6個(gè)碳原子的鏈烯基，

芐基或1或2-苯乙基，

BZL-芐基

本工藝為：被分拆的消旋體與光學(xué)活性的胺成鹽，然后分離所形成的非對(duì)映體鹽，其特征在于：所用的光學(xué)活性胺為（+）脫氫松香胺。

本發(fā)明進(jìn)一步提供：按照本發(fā)明工藝所得到的光學(xué)活性的順-1，3-二芐基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸可用于制備D（+）-生物素。

本發(fā)明所述的外消旋半酯是以已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行分離的。（例如，B.P.H.Boyle，Quart.Rev.25（1971）323-341）。外消旋體可用色譜法手性相分拆;也可用過(guò)飽和溶液中的加入晶種辦法，或者用機(jī)械挑揀的辦法分拆。進(jìn)一步的分拆方法是利用非對(duì)映體的形成、分離和分解。較好的辦法是基于非對(duì)映體鹽的分離。式Ⅰa/b所示的外消旋體最佳分拆方法是將外消旋體與一定量的（+）-脫氫松香胺同溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，然后將其非對(duì)映體的（+）脫氫松香胺的鹽重結(jié)晶。當(dāng)分出鹽后，如有必要可除去殘留液的溶劑而得另一對(duì)映體。

對(duì)每克分子被分拆的外拆消旋體，所需的（+）-脫氫松香胺的量為0.5～1克分子，優(yōu)選的量是0.5～0.7克分子。所用的溶劑可為水，或一種惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選的溶劑是一種可與水混合的溶劑、特別是醇，如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇或叔-丁醇等等，醚，如四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙二醇單甲或單乙醚，乙二醇二甲醚，酮如丙酮，丁酮或異丁基甲基酮，也可為腈，如乙腈，或硝基化合物，如硝基甲烷。

優(yōu)選的溶劑為醇類，酮類和醚類，最好是甲醇，乙醇，異丙醇，丙醇或四氫呋喃。

也可用上述溶劑的混合物。優(yōu)先的是上述溶劑與水以0.5～50%比例的混合物，特別是0.5～10%，以1～5%為最佳。

根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)行分拆的溫度可在-20℃與所用溶劑的沸點(diǎn)之間選擇，但以低于被結(jié)晶的對(duì)映體鹽的結(jié)晶溫度為好。