[其他]改進了的9-氨基甲酰-9-(3-氨丙基)芴之合成方法

無效

• 申請號: 85106400
• 申請日: 1985-08-26
• 公開（公告）號: CN85106400A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發明（設計）人: 威廉·喏賴恩特·萊西菲爾德;威廉·法伊弗
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07C121/78
• 分類號: C07C121/78
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金,羅宏

近來已經公開，一組9-氨烷基芴是具有抗心律失常作用的價值;見美國專利，第4，197，313號和第4，277，495號。9-氨基甲酰-9-氨烷基芴是其中最有趣味的化合物，而此組中之一種化合物，叫做9-氨基-9-（3-異丙基氨丙基）-芴，目前已通稱為indecainide。

美國專利，第4，282，170號，公開了制造9-氨基甲酰-9-（3-氨丙基）芴的一種方法，該是制造indecainide的一種中間產物，其方法包括9-氨基甲酰-9-（2-氰乙基）芴之氫化。所述之氫化反應最好是在一種酸性介質中進行，優先用冰醋酸，雖然如果需要的話，也可以用如乙醇之類之有機溶劑。

目前，我們已經發現，美國專利，第4，282，170號所述之氫化反應會引起值得注意的芴的二聚物和芴的三聚物產生，這些副產品的分子式為：

要除掉這些副產品，已經證明是極其困難的，而且，在一般的情況下，它們會被帶到一連串隨后的反應中，同時會在最后的產品中出現。

本發明的目的是提供一種方法來改進9-氨基甲酰-9（2-氰乙基）芴之氫化。本發明所提供的改進方法，可降低前面提及之付產品，即芴的二聚物及芴的三聚物之生成量，因此可以制成更純的藥劑。

本發明是關于一種改進的方法，用來改進將一種氰乙基芴轉變成一種氨丙基芴之方法。本發明較特別地提供了，在制備具下列分子式（Ⅰ）之化合物的方法中。

此處，R和R¹分別為氫，C₁-C₄烷基，氟化或氯化;而R²和R³分別是氫或C₁-C₆烷基，需要將如下分子式之化合物進行催化氫化，

此改進包括，使反應在此醋酸還要強的酸性介質中進行。

本發明較好的體現是，氫化反應是在三氟乙酸存在的情況下進行的。另一個較好的體現，氫化反應是在無機酸，例如塊酸存在的情況下進行。

本發明所提供的方法是將一種9-氨基甲酰-9-（2-氰乙基）芴在此冰醋酸還要強的酸性介質中進行催化氫化。根據美國專利，第4，282，170的論點，氰乙基芴中之氰基團，可以用任一種普通的氫化催化劑，包括鉑、鈀、鎳、銠和釕來完成氫化。氫化過程一般應在氫壓約為1-4大氣壓，而標準溫度約為20℃-70℃之條件下進行。

本發明之氫化方法，基本上可以在任一種有機溶劑中進行;但必需要求反應混合物中存在一種一個摩爾當量或以上的比冰醋酸還強的酸。可以使用的有機溶劑包括醇類、醚類、芳（香）族化合物、氨化物之有機或無機酸，以及這些酸之混合物。例如，這種方法可以在一種醇（如甲醇或乙醇）及相于需還原的氰乙基芴至少為一個摩爾或以上的強酸（例如12N鹽酸或其他的強酸），同時存在的情況下，順利地進行。

按照本發明之方法，可以使用任一種比醋酸還要強的酸。那些酸包括其PKa比冰醋酸在25℃時之PKa約小4.75之酸。PKa小于2.0的酸較好，最好是小于1.0。本發明可以使用的典型的強酸包括：苯并磺酸，氨基苯并磺酸，正或間-溴苯甲酸，三氯乙酸，一些氯化苯甲酸，2-氯苯氧基乙酸，3-氯苯氧基乙酸，二甲基丙二酸，煙堿二酸（吡啶二甲酸），二苯基乙酸，氟苯甲酸，甲酸，氟乙酸，乙醇酸，苯甲酰氨基乙酸，2-羥基苯甲酸，2-碘苯甲酸，衣康酸（亞甲基丁二酸），盧剔啶酸，馬來酸，丙二酸，中康酸，甲基丙二酸，萘磺酸，α-萘甲酸，草酸，鄰苯二甲酸，喹啉酸，磺胺酸，X-酒石酸，二氯乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，2，4，6-三羥基苯甲酸以及有類似強度之有機酸。同樣可以使用無機酸，這些典型的無機酸是砷酸、鉻酸、氫氟酸、氫氯酸、碘酸、亞硝酸、高碘酸、磷酸、焦磷酸、硒酸、硫酸以及一些有關之無機酸。

然而，本方法之反應原理并未完全理解，相信，根據本發明的要求，需要使用強酸的目的是當9-（3-氨丙基）芴形成時，強酸可以與其中最初形成的氨基反應而生成一種酸式加成鹽。一旦初始之氨基被質子化成一種酸式加成鹽的話，就不可能與其他的反應中間體反應而生成所述芴之二聚物和三聚物為副產品。