[其他]晶狀的右旋-6-{α-[(2-氧代-3-亞糠基-氨基-咪唑烷-1-基)碳酰氨基]-2-噻吩基乙酰氨基}-青霉烷酸鈉鹽制備方法

無效

• 申請號: 85106479
• 申請日: 1985-08-29
• 公開（公告）號: CN85106479B
• 公開（公告）日: 1988-07-27
• 發明（設計）人: 漢斯-博多·凱尼格;卡爾·喬治·梅茨格;威爾弗里德·施羅克
• 申請（專利權）人: 拜爾公司
• 主分類號: C07D499/04
• 分類號: C07D499/04;C07D501/20;A61K31/535
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 盧升華

本項發明是有關呈純結晶狀的右旋-6-｛α-〔（2-氧代-3-亞糠基-氨基-咪唑烷-1-基）碳酰氨基〕-2-噻吩基乙酰氨基｝-青霉烷酸鈉鹽的制備方法及其在藥物中的應用。

化學結構式（Ⅰ）的化合物

（Ⅰ）

在歐洲專利392號中談及。

右旋、左旋-α-氨基-噻吩基乙酸是合成這種青霉素的原料。α-氨基-2-噻吩基乙酰氨基-青霉烷酸是通過與6-氨基青霉烷酸反應，在得率很低（11-31%）情況下制得的，與此同時，分離出非立體異構體。經過進一步精確的研究，得到非立體異構體的比例，右旋與左旋產品之比為55-61∶45-39。

化學結構式（Ⅰ）的青霉酸，是通過α-氨基-2-噻吩乙酰氨基-青霉烷酸與1-氯羰基-2-氧代-3-亞糠基-氨基-咪唑烷反應，制得純晶狀的產品（右旋和左旋之比為92∶8）。

為了獲得這種鈉鹽，將青霉酸（Ⅰ）溶于0.5當量濃度的氫氧化鈉溶液中，該溶液是凍干溶液（圖1所示紅外光譜）。用凍干水溶液制得的這種無定形鈉鹽，其本身是極易溶于水的。不過，要取決于制備的批次，該鹽的濃縮水溶液（例如濃度達到15%）僅僅在短時間內保持透明和流動狀態。有的幾分鐘后就已膠凝，以致將容器倒放產品也不會流出來。對于這種濃縮的水溶液的不可控制的性質，至今尚未作出解釋，這將會大大地妨礙它在靜脈內的應用。

為了從溶劑中用結晶的辦法獲得晶狀鈉鹽，許多嘗試均告失敗。因此，例如用異丙醇沉淀含醇水溶液，生成無定形產品，即使在高真空條件下，這種產品也會粘留異丙醇，該鹽溶液也會發生膠凝（圖2所示紅外光譜）。

出乎意料的是，目前已發現，化學結構式（Ⅰ）中結晶的青霉烷酸鈉鹽是穩定的，也容易從粘附的醇中游離出來，得到的溶液可在幾天內保持透明和流動狀，從含水乙醇中制得確實沒有膠凝的產品（圖3所示紅外光譜）。

業已發現，化學結構式（Ⅰ）的青霉烷酸鈉鹽，假如A.）從適當比例的乙醇/水混合溶液中結晶出無定形鈉鹽或者B.）把化學結構式（Ⅰ）的結晶酸在溶液中轉變成它的鈉鹽，并從適當比例的乙醇/水混合溶液中結晶出來，就可制得結晶狀的產品。

用作原材料的化學結構式（Ⅰ）的青霉烷酸，其鈉鹽的合成都已進行過，采用的是與歐洲專利392號不同的技術途徑，用這種新的途徑制得在非立體異體方面相同的產品：

化學結構式（Ⅰ）的鈉鹽

從乙醇/水的混合液中進行結晶，乙醇與水的比例在5∶1到15∶1的范圍內。

本制備方法，溫度范圍為0℃到50℃，最適宜的溫度范圍在20℃到40℃之間，通常在室溫條件下進行。

本制備方法，在常壓或增壓條件下進行，但通常在常壓下進行。

溶劑混合物的量與溶解的物質的量之比，能在寬的范圍內變化。每0.1摩爾溶解的物質，需溶劑混合物的量以0.5到3升為宜。

化學結構式（Ⅰ）的右旋-青霉烷酸的純鈉鹽結晶作為一種活性化合物，對付各種微生物是有效的。根據生成的溶液在幾天內保持透明和流動狀，并且不膠凝的性質，按照本項發明的活性化合物特別適用于制備注射液。

本發明包括藥物制劑，它除了含無毒的在藥物方面適用的賦形劑外，它還含有按照本發明的活性化合物。除具有無毒的在藥物方面適宜的賦形劑外，制劑中還可加入各種液體稀釋劑，特別些水。

在作為針劑注入肌肉或靜脈內的情況下，它也是一種無菌的溶液并在血液中是等滲的。

本項發明也包括按劑量單位的藥物制劑。這表示采用安瓿的形式存放該制劑，其中活性化合物的量相應于單位劑量的幾分之一或幾倍。例如，劑量單位含有1、2、3或4份單位劑量，或者包含1/2、1/3或1/4的單位劑量。每一個單位劑量含有活性化合物的量是每次的服用量。并且通常相應于每日劑量的全部藥量、一半、三分之一或四分之一藥量。

治療用的活性化合物。最好在上述的藥物成分中含有大約0.1%到99.5%（按混合物總重量計）的濃度。最適合的濃度大約在0.5到95%（按混合物總重量計）范圍內。

上述藥物，除含有本發明的活性化合物外，還可含有其他的藥物學上的活性化合物。

上述藥物制劑采用已知的常規方式制備，例如，采用活性化合物與賦形劑混合制成。

活性化合物或者藥物制劑可以不經過消化道用藥，例如，能在靜脈內或肌肉內注射。