[其他]制備與人a-心房肽有關多肽的方法

無效

• 申請號: 85106564
• 申請日: 1985-08-31
• 公開（公告）號: CN85106564A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發明（設計）人: 木曾良明;中尾一和
• 申請（專利權）人: 鹽野義制藥株式會社
• 主分類號: C07K7/04
• 分類號: C07K7/04;A61K37/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣,辛敏忠

本發明涉及一類多肽，它們對于臨床診斷試劑的發展和病理生理學的研究都是有用的。特別是這些多肽可用于病因診斷或用于原發性高血壓這類心血管失調的病理生理學研究。

最近，Kangawa，Matsuo，等人分離出了一種多肽人α-心房肽（α-human????Atrial????Natriuretic????Polypeptide＝α-h????ANP]，它對人的心房有很強的鈉尿效應，并確定了其結構由二十八個氨基酸組成，結構如下，[參考文獻Biochem.Biophs.Res.Comm.118????131（1984）]：

據報導，用大鼠做生物測定α-h????ANP的利尿效應相當于曾經被作為抗高血壓的利尿劑廣泛使用的furosemide的一千五百倍。雖然α-hANP[下文有時用α-hANP-（1-28）表示]的一些小片段，例如，α-hANP-（7-28）[由N-末段的第七個到第二十八個氨基酸的多肽片段]，α-hANP-（13-28），α-hANP-（18-28）已經商品化了，但它們的生理學效應和作為抗原的功能還沒有報導。這些多肽其中α-h????ANP-（18-28）是N-末端谷氨酰胺環化的多肽，而且α-hANP-（18-28）N-末端谷氨酰胺末環化的還沒有發現。

α-hANP被認為是引起心血管疾病和原發性高血壓的物質之一。本發明的目的是提供下列結構式所示的一些多肽：R-門冬酰胺-絲-苯丙-精-酪-OH，其中R是H，半胱，甘-半胱，亮-甘-半胱，甘-亮-甘-半胱，絲-甘-亮-甘-半胱，谷氨酰胺-絲-甘-亮-甘-半胱，丙-谷氨酰胺-絲-甘-亮-甘-半胱，甘-丙-谷氨酰胺-絲-甘-亮-甘-半胱，或者，異亮-甘-丙-谷氨酰胺-絲-甘-亮-甘-半胱，以及它們相應的鹽，可用于制備α-hANP的抗血清，這些試劑可用于臨床診斷心血管失調，或用于病理生理學的研究。

圖1所示α-hANP（1-28）的標準曲線（用●-●表示），α-rANP-（1-28）的交叉曲線（用△-△表示），α-hANP-（24-28）的交叉曲線（用○-○表示），縱軸表示抗原的結合百分比（¹²⁵碘標記α-hANP）（B）游離的抗原（F）而橫軸表示α-ANP的濃度（微微克/管）。

直到現在，高血壓癥被分成兩大類，第一類與第二類高血壓癥。第二類高血壓癥主要伴隨著腎臟病，內分泌疾病，懷孕，主動脈狹窄，中樞神經失調等等。另外，前者其中病因不明的作為原發性高血壓癥，并且80～90%的高血壓癥都被劃分到這一類。

就第二類高血壓癥來說，借助于治療有原因的病癥改善高血壓癥的狀況是可能的，然而原發性高血壓癥的患者已經可以得到治療，例如用抗高血壓藥物，即利尿劑、血管舒張劑，腎上腺能抑制因子。不過，上文提到的α-hANP最近認為是與心血管疾病和原發性高血壓癥有關的制劑之一，并且廣泛開展了α-hANP對高血壓癥意義的研究。

本發明從兩個方面繼續發明家們的研究，闡明α-hANP在控制水和電解質平衡中的病理生理學意義和建立一個特別的測量α-hANP的方法用于診斷和估計包括原發性高血壓癥在內的心血管失調。

上文后提到的測定α-hANP其測定方法的建立所必須使用的抗血清就是由本發明提供的一系列多肽來制備的。更特別地，本發明涉及的多肽可用以下通式表示：

式中R表示以下結構

H，

Cys，

Gly-Cys，

Leu-Gly-Cys，

Gly-Leu-Gly-Cys

Ser-Gly-Leu-Gly-Cys，

Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys

Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys，

Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys，

或Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys

和它們相應的鹽。

所有組成結構式（Ⅰ）的氨基酸都是L-構型。以下的縮寫都是根據理論與應用化學國際聯合會和國際生化聯合會（IUPAC-IUB）的命名法而制定的。

Ala：丙氨酸

Arg：精氨酸

Asn：天門冬酰氨

Cys：半胱氨酸

Gln：谷氨酰胺

Gly：甘氨酸

Ile：異亮氨酸