[其他]YM-09730非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體生產(chǎn)的一種新工藝

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85107590
• 申請(qǐng)日: 1985-10-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85107590A
• 公開(kāi)（公告）日: 1986-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 玉澤一治;有馬英紀(jì);岡田實(shí);村康男;克拉恩格·思開(kāi)米各爾;亞麥斯赫韋凱爾
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山之內(nèi)制藥株式會(huì)社;埃里里和高姆巴立
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/12;A61K31/44;//C07D401/12;21190;20712
• 代理公司: 上海專(zhuān)利事務(wù)所
• 代理人: 楊國(guó)勝

本發(fā)明涉及YM-09730非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體生產(chǎn)的一種新工藝，YM-09730非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體是用作為一種血管擴(kuò)張劑或藥物上可接受酸式加成鹽。

YM-09730的化學(xué)名稱(chēng)為2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-1-芐基吡咯烷-3-基）酯5-甲基酯，它是以下面的化學(xué)結(jié)構(gòu)式耒表示的二氫吡啶-3，5-二羧酸酯的衍生物：

據(jù)報(bào)導(dǎo)，YM-09730具有持久的擴(kuò)張血管活性和降低血壓活性（美國(guó)專(zhuān)利第4，220，649號(hào)）。

YM-09730具有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)的碳原子，因而從立體化學(xué)觀點(diǎn)看可以確信異構(gòu)體的存在是基于這些不對(duì)稱(chēng)碳原子的基礎(chǔ)上。可是，由于上述公布的專(zhuān)利中無(wú)有關(guān)異構(gòu)體的敘述，因此異構(gòu)體的存在是沒(méi)有加以證實(shí)的。

以前，本發(fā)明的發(fā)明人中某些人首次從非對(duì)映體B中分離出YM-09730是非對(duì)映體異構(gòu)體A，并且發(fā)現(xiàn)異構(gòu)體A與異構(gòu)體B或兩種異構(gòu)體混合物比較，顯示出超優(yōu)的藥物效應(yīng)（歐洲專(zhuān)利，申請(qǐng)?zhí)?530266，4）

他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體[它的氫氯化物的熔點(diǎn)為223～230℃（分解）]可用下列一種方法耒制備，其方法包括，把m-硝基苯甲醛，1-芐基-3-次乙基乙酸基吡咯烷和甲基3-氨基丁烯酸酯進(jìn)行反應(yīng)，再用硅膠作為載體和醋酯乙酯-乙酸作為洗脫提液把上述所得的YM-09730加到色層分離柱上耒分離非對(duì)映體A，然后使用L-（一）蘋(píng)果酸對(duì)非對(duì)映體A進(jìn)行旋光拆分由此所獲得的異構(gòu)體與左旋旋光異構(gòu)體或者兩者異構(gòu)體的混合物比較，具有超優(yōu)的藥物效應(yīng)（歐洲專(zhuān)利，申請(qǐng)?zhí)?530266，4）。

作為對(duì)這種新穎的有用的YM-09730非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了提高對(duì)需要異構(gòu)體產(chǎn)量的一種新工藝，從而取得了本發(fā)明。

這里，非對(duì)映體A（左右旋混合的）[其氫氯化物的熔點(diǎn)為200～206℃（分解）]明顯場(chǎng)區(qū)別于其氫氯化物的熔點(diǎn)為180～185℃（分解）的非對(duì)映體B。

同樣，如上所述非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體的氫氯化物的熔點(diǎn)為223～230℃（分解）。本發(fā)明為其氫氯化物或一種藥物上可接受酸式加成鹽所限定的YM-09730非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體提供了新的生產(chǎn)工藝。藥物上可接受酸的加成鹽在這里指的是一種有機(jī)酸鹽如L-（一）-蘋(píng)果酸鹽等和一種無(wú)機(jī)酸鹽和鹽酸化物等。

本發(fā)明的非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體（Ⅰ）-能夠通過(guò)使分子式（Ⅱ）所示的5-甲氧羰基-2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氫吡啶-3-羧酸的一種左旋旋光異構(gòu)體或外消旋物或它的反應(yīng)衍生物。

與分子式（Ⅲ）所示的1-芐基-3-羥基吡咯烷的左旋旋光異構(gòu)體或外消旋物進(jìn)行反應(yīng)耒制備。

這種1反應(yīng)包含有一種羧酸酯的形成而一般的可應(yīng)用的方法也可適當(dāng)?shù)丶右允褂谩＿@一反應(yīng)中，不發(fā)生立體化學(xué)轉(zhuǎn)化。化合物（Ⅱ）的反應(yīng)衍生物的例子包括，酰基囟如酰基氯、酰基溴等;酸酐、一種混合的酸酐、一種活性酯等等。在化合物（Ⅱ）以游離的羧酸的形式被應(yīng)用的情況下，這種反應(yīng)是在一種冷凝劑如雙環(huán)己基碳酰亞胺等存在下進(jìn)行的。

在冷卻或室溫下，本反應(yīng)可以在一種有機(jī)溶劑如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等中很方便地進(jìn)行，當(dāng)兩種原材料化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）是左旋旋光異構(gòu)體時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)物基本上僅含有非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體，而這種異構(gòu)體在需要時(shí)能夠以傳統(tǒng)的方法，如萃取、濃縮等從反應(yīng)混合物中離析出耒，或者通過(guò)色層分離柱耒進(jìn)行離析。當(dāng)化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）中只少一種是外消旋物時(shí)，生成的反應(yīng)混合物就包括所需要的非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體及其左旋旋光異構(gòu)體，非對(duì)映體B的左旋異構(gòu)體或右旋異構(gòu)體等，而所需要的異構(gòu)體可以通過(guò)色層分離柱或分步結(jié)晶從反應(yīng)混合物中離析出耒。

例如，以硅膠作為載體和醋酸乙酯-醋酯作為洗提液把所得到的YM-09730的左旋旋光異構(gòu)體B和非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體的混合物加到色層分離柱上進(jìn)行分離，從而YM-09730的非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體就從混合物中分離出耒，另一方面，可把這混合物與L-（一）-蘋(píng)果酸進(jìn)行反應(yīng)，然后對(duì)此所獲得的非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體的L-（一）-蘋(píng)果酸鹽和非對(duì)映體B的左旋旋光異構(gòu)體的L-（一）-蘋(píng)果酸鹽進(jìn)行分步重結(jié)晶就能夠獲得非對(duì)映體A的右旋旋光異構(gòu)體的L-（一）-蘋(píng)果酸鹽。