[其他]4-氧化-吡啶并(2，3-d)嘧啶-衍生物的制造方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85107634
• 申請(qǐng)日: 1985-10-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85107634B
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于爾根·克萊因施羅斯;格哈特·薩齊因格;卡爾·曼哈特;約翰尼斯·哈登斯坦;哈特姆特·奧斯沃爾德;岡特·魏因海默爾;埃德加·弗里斯基
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 歌德克股份公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61K31/505;//;22100;23900)
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金,羅宏

本發(fā)明涉及新的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物，通式如式Ⅰ所示

（Ⅰ）

式中：

R¹表示一個(gè)未取代或已取代的芳族或雜芳族環(huán)，

R²表示氰基、羧基或一個(gè)直至6個(gè)碳原子的式（Ⅱ）-COOR⁵所示的烷氧基羰基，其中R⁵可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或低級(jí)烷氧烷基，

R³表示一個(gè)直鏈或有側(cè)鏈的直至4個(gè)碳原子的烷基或一個(gè)氨基基團(tuán)，

R⁴表示氫，烷基、烷氧基烷基或取代的或未取代的氨烷基，及其可選擇的在醫(yī)藥上可接受的鹽。

本發(fā)明還涉及一個(gè)通式如式Ⅵ所示的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物的制造方法，

（Ⅵ）

該式中R¹和R³的含意同上，R^2′表示氰基或一個(gè)直至6個(gè)碳原子的式（Ⅱ）-COOR⁶所示的烷氧羰基，其中，R⁵可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或低級(jí)烷氧基烷基，以及通式Ⅰ所示化合物的制造方法，其特征在于，通式Ⅵ的化合物可按其一般已知的方式烷基化、氨烷基化或烷氧基烷基化。

通式Ⅵ的化合物可以下述方法之一制造：

a）、在堿的存在下用S-三嗪轉(zhuǎn)化通式Ⅴ的二氫吡啶，

（Ⅴ）

通式中R¹、R²、R³和R⁵的含意同上;或者

b）、通過(guò)在極性溶液中加熱使6-氨基-4-羥基嘧啶與通式Ⅷ的化合物縮合，

（Ⅷ）

通式中R¹和R^2′含意同前所述，R^3′表示一個(gè)直至4個(gè)碳原子的直鏈或有側(cè)鏈的烷基基團(tuán)。

通式Ⅰ的化合物可以其本身已公知的方式通過(guò)通式Ⅵ的化合物與通式Ⅶ的化合物烷基化、或者氨烷基化或烷氧基化來(lái)制造，尤其在一個(gè)鹵化氫接受體的存在下則更好，

X-R⁴ （Ⅶ）

式中R⁴含意同前述，X為鹵素，特別是氯、溴或碘。

通式Ⅰ中R²為一個(gè)羧基基團(tuán)的化合物可以下述方法制造，即使通式Ⅰ中R²為一個(gè)適于酯分裂的烷氧基羰基基團(tuán)的化合物以其本身已公知的方式在酸性介質(zhì)中水解。

通式Ⅴ的化合物〔參見(jiàn)如：Liebig′SAnn·Chem1977，P.1895（化學(xué)年鑒，1977年版，1895頁(yè)）;Arzneim-Forsch.31（Ⅱ）8（1981）P.1173（藥物研究，1981年31（Ⅱ）8期、1173頁(yè)）〕和通式Ⅷ的化合物〔參見(jiàn)如：Arch.Pharm：317（1984），P.709（古代藥物學(xué)雜志，1984年，317期，709頁(yè)）〕在文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)，并可以類似的方式制造。

為進(jìn)行反應(yīng)a）需將此二氫吡啶衍生物和溶于惰性有機(jī)溶劑的S-三嗪在強(qiáng)堿如溶于惰性有機(jī)溶劑的堿金屬的醇鹽或鈉的氫化物的存在下加熱到50～160℃，較好的是100～150℃。作為溶劑這里首先適合的是極性溶劑，如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚。在此反應(yīng)中除了生成作為主產(chǎn)物的孤立的化合物外還有按照專利申請(qǐng)P3327650的化合物，這些化合物可用色譜法分離出來(lái)。

反應(yīng)b）可以通過(guò)使兩個(gè)組分在極性溶劑、較好地是在醇中加熱至60～120℃來(lái)進(jìn)行。

通式Ⅵ的化合物的烷基化、氨烷基化和烷氧基烷基化可以用公知的一般方法進(jìn)行，較好的是同時(shí)使用一個(gè)鹵化氫接受體。反應(yīng)在選擇好的具有高的區(qū)域選擇性的反應(yīng)條件下進(jìn)行。予計(jì)形成的O-烷基化產(chǎn)品的數(shù)量出人意外的少。產(chǎn)品的分離或者說(shuō)凈化可以借助于色譜分離法和/或結(jié)晶分離來(lái)實(shí)現(xiàn)。

為了凈化的目的和出于藥理學(xué)的原因而將通式Ⅰ中R²為一個(gè)羧基或R⁴為一取代的或未取代的氨烷基基團(tuán)的酸性或堿性化合物最好轉(zhuǎn)化成結(jié)晶的、藥理上可接受的鹽類。