[其他]穩定可注射的吡氧噻嗪溶液制備

無效

• 申請號: 85107838
• 申請日: 1985-10-09
• 公開（公告）號: CN85107838B
• 公開（公告）日: 1988-08-24
• 發明（設計）人: 沃爾特·弗賴斯
• 申請（專利權）人: 海因里希·馬克公司
• 主分類號: A61K31/54
• 分類號: A61K31/54;C07D417/12;C07D413/12;C07D401/12
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 盧新華

本發明是有關適用藥劑配方的、新的和有用的抗發炎的含水組合物。特別是有關一種新穎的吡氧噻嗪（piroxicam，又譯吡羅昔康）水溶液，它含有右旋-（-）-N-甲基葡萄胺，對治療用的藥劑有實用價值。

根據J.G.Lombardino申請的美國專利3，591，584所述，吡氧噻嗪，即4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2氫-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物，是一種已知的非甾族的、抗發炎劑。吡氧噻嗪以膠囊封裝的形式在世界范圍內廣泛出售，人們已意識到它是一種有效的長效藥品，當一天口服一次藥劑時能確保一種有效的吡氧噻嗪血平。但是，有時需要以一種腸道外的注射形式給藥，這常常要產生一些問題，特別是由于吡氧噻嗪僅少量地溶于水，不容易使之單獨成為溶液的狀態。

由西德公開專利3，217，315A1溶液看出，由于這一原因至今只能將各種氧噻嗪衍生物（包含有吡氧噻嗪的一個類）以口服的形式給藥。由該出版物亦可知道，經過和等摩爾當量的N-甲基-右旋-葡萄胺生成鹽，吡氧噻嗪的溶解性可（稍微）地得到改善（美國專利4，233，299也講到了某些其它的氧噻嗪衍生物的一種反應）。而且，對于氧噻嗪溶液本身還存在著另一嚴重的問題，即它的物理不穩定性，即便這種化合物或它們的鹽類溶于某一適宜的溶劑中，該溶液經一短暫的時間后傾向于沉淀析出其活性組份。西德公開專利說明書3，217，315，A1中提出了一種解決這一問題的溶液，它包含了對于生成有機鹽已知的1∶1的化學計算的堿量的增加，如果需要的話，也可添加藥用時可接受的，能與水任意混溶的有機溶劑。這樣，就可能獲得高濃度的吡氧噻嗪溶液，例如按重量計可高達30%，即便經長期貯存之后仍能保持穩定，特別是使用N-甲基-右旋-葡萄胺作為堿時不會出現活性組份分離的現象。相應地，西德公開專利說明書3，217，315A1透露了含有吡氧噻嗪的藥物制劑，其特征在于也含有一定量的有機堿，相對于吡氧噻嗪，其量大于一摩爾，另一特征是N-甲基-右旋-葡萄胺是優先使用的堿。

本發明是基于發現吡氧噻嗪溶液，特別是它的稀水溶液表現出化學的不穩定性，即吡氧噻嗪易于水解和/或氧化而被分解，估計其分解產物為2-氨基-吡啶。另外，在這些相同的條作下甚至發現吡氧噻嗪具有類似吡啶的氣味。因此，雖然申請人已發現了使用適宜的混合溶劑（有機的和含水的混合溶劑）以及為了克服吡氧噻嗪的溶解性問題而適當地調節pH值，就可能制得適于注射的吡氧噻嗪溶液，但依然存在著該溶液的化學不穩定性，這就產生了新的困難。

根據本發明，現在已發現在溶液中加入少量的，低于化學計算量的右旋-（-）-N-甲基葡萄胺可首次獲得了穩定的吡氧噻嗪水溶液，即添加低于化學計算量的D-（-）-N-甲基葡萄胺（這里指低于已知的等摩爾量）可相當大地改善吡氧噻嗪的化學穩定性。而且還發現到如果溶液中使用適宜的緩沖劑使溶液的pH值保持在8-9的話，吡氧噻嗪可任意地溶于有機的一含水的溶劑中。

所以，現在可以借助于如下的一種新穎的藥劑組合物，首次提供穩定的吡氧噻嗪水溶液，它包含有吡氧噻嗪和低于化學計算量的右旋-（-）-N-甲基-葡萄胺在含水的有機混合溶劑中的溶液，該溶液的pH值范圍大約為8到9。與原先的吡氧噻嗪溶液（即不含有右旋-（-）-N-甲基葡萄胺組分的溶液）在相同的pH值范圍內的技術相比較，這一特殊的溶液具有相當大的穩定性，而且可允許腸胃外注射。其結果，它特別適用于制作腸胃外給藥的藥物，并常制成注射溶液。

更具體地說，現在可以供助于使用如下的一種新穎的藥劑組合物，首次提供穩定可注射的吡氧噻嗪水溶液，它包含有吡氧噻嗪和右旋-（-）-N-甲基葡萄胺在含水有機溶劑體系中的稀溶液，其中每摩爾的吡氧噻嗪添加約0.2-0.9摩爾的右旋-（-）-N-甲基葡萄胺，該溶液的pH范圍大約為8到9。

根據本發明的更加詳細的考慮，已經發現含有大約40%到60%的水（按體積計）的有機溶劑和水的混合物特別適合于用作可注射溶液的溶劑相。其中所用的有機溶劑為通常用于可注射溶液的常用的溶劑，它必須是能和水混溶的，在生理上是可接受的。典型的溶劑包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甲基甲酰胺和二乙基甲酰胺等。丙二醇（即1，2-丙二醇）和乙醇的混合物特別優先選用，使用時優先選用的有機溶劑混合物是大約30%-50%（按體積計）丙二醇和大約5%-15%的乙醇（按體積計）。對于本發明的可注射溶液的最優先選用的溶劑（即整個的含水有機溶劑）是由大約40%（體積）的丙二醇，約10%（體積）的乙醇和大約50%（體積）的水所組成的。