[其他]紅霉唑的制造方法

無效

• 申請號: 85108137
• 申請日: 1985-11-01
• 公開（公告）號: CN85108137A
• 公開（公告）日: 1987-05-06
• 發明（設計）人: 何名富
• 申請（專利權）人: 何名富
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56;A61K31/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于化工技術領域中化工制藥方法。

本發明是以三苯甲咪唑（注1）和百里酚藍，在硫酸鈷的催化下，以乙醇為溶劑，加熱合成三苯甲咪唑和百里酚藍的締合物-紅霉唑（參見附圖一）。

三苯甲咪唑學名二苯基-（2′-氯苯基）-1-咪唑基甲烷，結構中含-氯苯基。公知氯原子具有較大的負電性，當它與苯環連接時，通過誘導效應而使苯環的電子密度降低，導至苯環的活性鈍化。另外，有機化合物的氫原子被鹵素取代后，偶極矩和分子極化率都有增大的特點，因此氯原子的偶極負電也同樣增大，從而導至三苯甲咪唑分子的極化率增大和偏向負電性。這樣，三苯甲咪唑通過氯原子這唯一的“門戶”，與含極化率大、極性相反、可以締合的化合物，以氫鍵方式（O-H…Ci）互相結合成締合物。

百里酚藍是公知的酸堿指示劑，加入三苯甲咪唑的乙醇溶液中，受到三苯甲咪唑負電性的影響，產生誘導偶極，3′C原子的羥基氫原子，因誘導偶極的作用，向磺基轉移和負電性較大的氧原子結合成羥基;氧原子則以雙鍵和3′C原子結合成醌基。因磺酸的酸性影響醌基，所以溶液呈紅色。移位重排后的百里酚藍分子的磺酸基，以羥基和三苯甲咪唑分子中負電性較大的氯原子，通過氫鍵（O-H…Ci）締合成紅霉唑。因此，紅霉唑是三苯甲咪唑和百里酚藍的分子締合物，不是混合物。

三苯甲咪唑商品名克霉唑，無臭、無味，白色粉末結晶，熔點為142℃，幾不溶于水（低于十萬份之一），對真菌如霉菌等有抑制作用而無殺滅能力。

克霉唑的外用制劑是公知的霉菌抑制藥。由于它的一些特性和溶劑二甲基酰胺，給治療帶來的效果並不理想，最明顯的是療效低、復發率高、難于根治。分析其原因在于1.憎水性強，幾不溶于水，無滲透力。所以它不能進入組織和胞膜，只能起臨時的抑制作用，不能對霉菌直接殺滅，一旦抑制解除霉菌又迅速繁殖，出現臨床復發。2.它的溶劑對糜爛滲液組織和細嫩的器官如外耳道、陰道、子宮頸、肛門等部位的霉菌感染刺激性較大，患者較難接受。另外，這些器官分泌液體，起到藥物與組織間的隔離作用，療效也低。3.和生物組織無結合力，只是機械附著，往往溶劑揮發后留下白色粉末而自行脫落，易隨汗液或洗滌而脫去。

由于克霉唑外用制劑有著上述的缺點和局限，因而有必要對它的化學結構進行改造和衍化，旨在提高療效和擴大治療范圍。實質上本發明是改良它的結構、進行締合衍化的方法。

本發明的反應產物-紅霉唑，無臭、無味、無典型結晶，紅色，熔點112℃，能溶于乙醇。和克霉唑相比，它克服了克霉唑的缺點和局限，提高了藥效和擴大了治療范圍，具體有下列優點：1.和生物組織結合力大、滲透力強。隨著溶劑的揮發它結合在生物的組織上，留下不溶于水、用水洗不脫的紅色藥層，一般要經2-3天后才逐漸退去（氫鍵分解）。2.刺激性微弱（實際上是乙醇引起的），除了用于一般的體、股、足癬外，還可用于外耳道、陰道、子宮頸、肛門、鼻腔等處的霉菌或其它細菌感染。3.收斂干水快。糜爛滲液的感染，用后立即干水，停止滲液。4.殺菌力強。可用于外科創傷破損上的消毒防腐，糜爛化膿病灶清創后的收斂生肌。5.止癢迅速。霉菌感染騷癢是其特點，用后立即止癢。對于蚊叮蟲咬或其它原因引起的騷癢，止癢效果相同。6.臨床治愈率高達98%。一般用藥1-2次即收臨床治愈。

紅霉唑的制造方法的具體操作是（參見附圖2及生產工藝流程說明），取三苯甲咪唑和百里酚藍按1.36比1的重量比計量投料（注2），再按1.36比1比50毫升的比例量，量取95%的乙醇和硫酸鈷一起加入反應鍋中。硫酸鈷的加入量按下式計算：

（A+B）×1/30＝C

其中：A≈三苯甲咪唑的總用量;

B≈百里酚藍的總用量;

C≈硫酸鈷的總用量;

1/30≈硫酸鈷的用量百分比。

將反鍋除留-冷凝器接口外全部密封，接通冷卻水，將反應鍋加熱至乙醇沸騰，保持沸騰半小時，放冷，用95%稀釋到含紅霉唑（三苯甲咪唑十百里酚藍的總重量）4.4%的乙醇溶液。濾布濾出硫酸鈷（注3）即成成品。

附注：

注1：見《藥物化學》320頁，南京藥學院主編，人民衛生出版社出版，1978年8月。

注2：1.36比1中，1.36為三苯甲咪唑之量，1為百里酚藍之量。三苯甲咪唑可以過量一些，但不能少于1.36。

注3：硫酸鈷是締合的催化劑，不參與化合，濾出后可以反復使用。

附圖1說明：附圖1是紅霉唑制造工藝的反應方程化學式。

方程解釋是：百里酚藍（分子量466.6）+三苯甲咪唑（分子量344.8） (硫酸鈷，95%乙醇)/(△（加熱）) 紅霉唑（分子量811.4）。