[其他]一種祛痰劑的制備過程

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85108388
• 申請(qǐng)日: 1985-11-15
• 公開（公告）號(hào): CN85108388B
• 公開（公告）日: 1988-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 小笠原定則;花房孝;假屋勝秀;伊藤正善;志鳥善保
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 美克德株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/70
• 分類號(hào): A61K31/70;C07H13/02
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 俞輝君,戴真秀

本發(fā)明涉及一種祛痰藥和使用這種祛痰藥排痰的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一種由N-乙酰神經(jīng)氨酸及其可供藥用的鹽組成的祛痰藥（這種祛痰藥具有直接增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)的作用并能影響痰的流變學(xué)性質(zhì)）以及使用這種祛痰藥排痰的方法

在人體的氣管中有粘性分泌物，這些分泌物對(duì)賦于吸入空氣以適當(dāng)?shù)臏囟群蜐穸确矫嫫鹬匾饔谩＿@種稱之為“痰”的東西主要是由這些分泌物組成的。

當(dāng)氣管分泌物的數(shù)量適中時(shí)，它總是隨著呼吸被無意識(shí)地吞入和排出，但從不被咳出。因此，任何咳痰動(dòng)作都意味著呼吸系統(tǒng)中存在異常情況。另一方面，在氣管內(nèi)積存有待咳出的痰就有可能通過氣管引起感染。根據(jù)這一觀點(diǎn)，對(duì)于患呼吸道疾病的病人來說，祛痰無疑地在他們的治療中有重要意義。

痰通常是極粘稠的所以咳痰常常使病人感到痛苦。因此，為了便于排痰常使用稱之為“祛痰藥”的藥物，一般這類藥是口服或注射給藥。這種祛痰藥通過增加氣管粘膜分泌使痰稀釋促進(jìn)它與粘膜的分離和增強(qiáng)纖毛擺動(dòng)來使痰易于排出。然而，全身性給藥常涉及到各種各樣有關(guān)機(jī)制和作用的臨床問題。

因此本發(fā)明經(jīng)過深入研究后發(fā)現(xiàn)，唾液酸可以作為有效的祛痰藥，并且可以局部給藥。在研究了唾液酸中N-乙酰神經(jīng)氨酸及其鹽的作用的基礎(chǔ)上提出了本發(fā)明。

所以，本發(fā)明的目的是提供一個(gè)祛痰藥（它主要是由N-乙酰神經(jīng)氨酸或其鹽組成），以及局部給予此祛痰藥直接增強(qiáng)纖毛擺動(dòng)和影響痰的流變學(xué)性質(zhì)從而使痰易于排出的方法。

圖1和圖2表示N-乙酰神經(jīng)氨酸對(duì)纖毛細(xì)胞交替運(yùn)動(dòng)的作用。

圖3和圖4表示間羥叔丁腎上腺素和乙酰膽堿對(duì)纖毛細(xì)胞交替運(yùn)動(dòng)的作用。

A有效成分

本發(fā)明的祛痰藥含有效成分N-乙酰神經(jīng)氨酸或其鹽，其通式如下所示：

當(dāng)n＝1時(shí)，Z表示氫、鋰、鉀、鈉、銨、有機(jī)胺或有機(jī)銨;當(dāng)n＝2時(shí)，Z表示鈣、鋇或鎂。N-乙酰神經(jīng)氨酸本身是已知化合物（見J.Am.Chem.Soc./99∶25/p8273-8279（1977）），它的鹽可通過堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽中和酸后，將生成的堿金屬或堿土金屬鹽分離而得。

根據(jù)本發(fā)明，此化合物可用已知的局部給藥方法如通過氣霧劑吸入粉末的給藥形式。

（B）機(jī)制

N-乙酰神經(jīng)氨酸及其鹽可以作為祛痰藥是基于它的下述兩種功能即通過影響痰的流變學(xué)性質(zhì)如流動(dòng)性、塑變值、拉絲性、粘性、張力松弛時(shí)間等和直接增強(qiáng)纖毛的擺動(dòng)加快痰的移動(dòng)，這兩種作用產(chǎn)生使痰容易排出的生理學(xué)改變。這些功能可通過給予N-乙酰神經(jīng)氨酸或其鹽前后，純毛族交替運(yùn)動(dòng)情況的對(duì)比試驗(yàn)，用人氣管纖毛細(xì)胞的試驗(yàn)以及給予N-乙酰神經(jīng)氨酸前后蛙腭粘膜纖毛的痰輸送性能的對(duì)比試驗(yàn)等加以確證。

（C）劑型

臨床應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明祛痰藥采用下述制劑劑型。

制備實(shí)施例

首先，將N-乙酰神經(jīng)氨酸或其鹽在瑪腦研磨內(nèi)研磨混合，使其粒度在1～20毫米之間，然后慢慢加入乳糖與粉末混合，稀釋至10～20倍，將20～40毫克混合物用已知的方法裝入膠囊或滴丸內(nèi)，如為粉末氣霧劑則最好用膠囊，如為液體氣霧劑則用滴丸。

（D）給藥方法

祛痰藥是用粉末溶膠還是液體溶膠劑型取決于病人的癥狀。劑量一般為0.5～5毫克/次，每天至少應(yīng)給藥2次，但如需要可以改變。

藥效學(xué)試驗(yàn)和急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，每天的給藥次數(shù)不需要加以限制。

如用粉末氣霧劑型給藥時(shí)，可用粉末噴霧器如吸入器或噴霧器。如用液體氣霧劑型給藥時(shí)，可用液體霧化器，如噴霧器。

下面將敘述本發(fā)明化合物的合成并通過推薦實(shí)施例介紹作用

實(shí)施例1

N-乙酰神經(jīng)氨酸銨鹽的合成

將12克N-乙酰神經(jīng)氨酸溶于150毫升水中，然后于攪拌下將飽和氨水溶液加入所得的溶液中，直至溶液呈中性（PH6.7），將反應(yīng)液自然過濾，濾渣經(jīng)冷凍干燥（一日）后，得13.2克白色結(jié)晶。

熔點(diǎn)：約150℃（分解），

銨鹽的定性反應(yīng)：

根據(jù)日本藥典第十版所述的一般試驗(yàn)方法將過量的氫氧化鈉試劑加入銨鹽中，混合物加熱，此時(shí)混合物應(yīng)產(chǎn)生氨味，并且生成之煙霧能使紅石蕊試紙變蘭。

（元素分析）

N-乙酰神經(jīng)氨酸銨鹽-水合物